Antiandrogeny neboli antagonisté androgenů, poprvé objevené v 60. letech 20. století, brání androgenům v projevování jejich biologických účinků na citlivé tkáně. Antiandrogeny mění androgenní dráhu tím, že blokují androgenní receptor, soutěží o vazebná místa na povrchu buňky nebo ovlivňují produkci androgenů. Antiandrogeny lze předepisovat k léčbě řady onemocnění a poruch. U mužů se antiandrogeny nejčastěji používají k léčbě rakoviny prostaty. U žen se antiandrogeny používají ke snížení hladiny mužských hormonů způsobujících příznaky hyperandrogenismu. Antiandrogeny přítomné v životním prostředí se staly předmětem zájmu. Mnoho průmyslových chemikálií, pesticidů a insekticidů vykazuje antiandrogenní účinky. Bylo také zjištěno, že některé druhy rostlin produkují antiandrogeny. Environmentální antiandrogeny mohou mít škodlivé účinky na vývoj reprodukčních orgánů u plodů vystavených působení antiandrogenů in utero i u jejich potomků.
Antiandrogeny se dělí na steroidní a nesteroidní. Steroidní antiandrogeny působí nejen proti androgenům, ale ovlivňují i sekundární pohlavní znaky. Steroidní antiandrogeny přímo ovlivňují genovou expresi díky své v tucích rozpustné povaze, která jim umožňuje difundovat přes fosfolipidovou dvojvrstvu plazmatické membrány a zabránit vazbě testosteronu a dihydrotestosteronu (DHT) na androgenní receptor. Nesteroidní antiandrogeny neboli „čisté“ antiandrogeny, jako jsou nilutamid a flutamid, působí proti androgenům a nemají steroidní účinky. Antiandrogeny inhibují cirkulující androgeny blokováním androgenních receptorů, potlačením syntézy androgenů nebo působením oběma těmito způsoby. Nejběžnějšími antiandrogeny jsou antagonisté androgenních receptorů (AR), kteří působí na úrovni cílových buněk a kompetitivně se vážou na androgenní receptory.
K inhibici produkce androgenů dochází u každého antiandrogenu jedinečným mechanismem. Například ketokonazol nejen soutěží s androgeny, jako je testosteron a DHT, o vazbu na androgenní receptor, ale také potlačuje syntézu androgenů inhibicí cytochromu P450 a 17,20-lyázy, které se podílejí na syntéze a degradaci steroidů, včetně prekurzorů testosteronu. Výsledkem je snížení celkové produkce testosteronu v kůře nadledvin. Antiandrogeny ovlivňují také gonadotropiny, hormony hypofýzy schopné měnit syntézu androgenů. Antiandrogeny mohou mít supresivní účinky na sekreci gonadotropinů tím, že snižují regulaci receptorů pro gonadotropin uvolňující hormon (GnRHR) v hypofýze. Snížené množství GnRHR vede k tomu, že se na ně gonadotropin uvolňující hormon (GnRH) nemůže dostatečně vázat. GnRH je zodpovědný za uvolňování gonadotropinů luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). LH stimuluje Leydigovy buňky varlat a theca buňky vaječníků k produkci testosteronu (a nepřímo i estradiolu). Pokud se tedy GnRH nemůže navázat, syntéza testosteronu není ve varlatech ani vaječnících indukována.
Antiandrogenní léčiva se používají k léčbě řady onemocnění, která jsou závislá na androgenní dráze. Antiandrogeny jsou často předepisovány mužům s rakovinou prostaty, benigní hyperplazií prostaty, hypersexualitou, mužskou antikoncepcí a těm, kteří podstupují změnu pohlaví. Ženám jsou antiandrogeny často předepisovány u závažných případů akné, amenorey, seborey, hirsutismu, androgenní alopecie, hidradenitis suppurativa a hyperandrogenismu.
Antiandrogeny u mužů mohou způsobit hyposexualitu (sníženou sexuální touhu nebo libido), sníženou aktivitu nebo funkci pomocných mužských pohlavních orgánů a zpomalený nebo zastavený vývoj nebo zvrat mužských sekundárních pohlavních znaků.
Antiandrogenní léky jsou často indikovány k léčbě závažných mužských sexuálních poruch, jako je hypersexualita (nadměrná sexuální touha) a sexuální deviace, např. parafilie, porucha zahrnující intenzivní opakované sexuální nutkání), protože snížení hladiny mužských hormonů snižuje libido. V rámci programu pro registrované pachatele sexuálních trestných činů, kteří byli nedávno propuštěni z vězení, se někdy pachatelům podávají antiandrogeny, aby se snížila pravděpodobnost opakování trestných činů tím, že se sníží sexuální pud. Příležitostně se antiandrogeny používají jako mužský antikoncepční prostředek.
Snížení reakce organismu na androgen může mít příznivé účinky při léčbě rakoviny prostaty. Rakovina prostaty je nejčastěji diagnostikovanou formou rakoviny u mužů. Některé buňky rakoviny prostaty potřebují ke svému růstu androgeny. K potlačení proliferace rakovinných buněk se při hormonální léčbě používají antiandrogenní léky nazývané androgenní deprivační terapie (ADT). Některé antiandrogenní léky potlačují produkci androgenů, zatímco jiné brání vazbě androgenů na androgenní receptory rakovinných buněk. Tyto dvě třídy léků mohou být předepsány samostatně nebo mohou být použity společně pro úplnou/kombinovanou androgenní blokádu (CAB). Pokud je tělo zbaveno androgenů, označuje se tato léčba jako kastrační léčba, protože nedostatek androgenů napodobuje kastraci. Tím, že antiandrogeny soutěží s cirkulujícími androgeny o vazebná místa na receptorech buněk prostaty, podporují apoptózu a inhibují růst karcinomu prostaty. Hormonální terapie antiandrogeny může být předepsána jako monoterapie nebo jako doplněk radikální radioterapie nebo prostatektomie. Monoterapie antiandrogeny obecně způsobuje u mužů méně nežádoucích účinků, i když může blokovat androgen méně účinně než kombinovaná léčba. Muži často dávají přednost monoterapii, protože je méně pravděpodobné než u kombinované léčby, že sníží libido nebo způsobí citlivost prsů, průjem a nevolnost.
Bylo prokázáno, že androgen-deprivační terapie (ADT) vede k počátečnímu zmenšení nádorů prostaty. Antiandrogenní léky však mohou způsobit, že se nádory karcinomu prostaty stanou na androgenech nezávislými. Androgenní nezávislost nastává, když se buňky, které nejsou závislé na androgenech, množí a šíří, zatímco buňky, které pro své přežití androgeny potřebují, podléhají apoptóze. Buňky, které nevyžadují androgen, se stávají základem nádorů a způsobují opětovné vznikání nádorů několik let po počátečním vymizení rakoviny prostaty. Jakmile se rakovina prostaty stane nezávislou na androgenech, hormonální léčba již s největší pravděpodobností nebude pro daného jedince přínosná a bude zapotřebí nový léčebný přístup.
V jedné studii byla porovnávána účinnost snížení počtu buněk karcinomu prostaty kastrací s kombinovanou androgenní blokádou (CAB), při níž je kastrace kombinována s antiandrogenním lékem. Flutamid (obchodní název Eulexin), nilutamid (obchodní názvy Anandron a Nilandron) a bikalutamid (obchodní název Casodex) jsou nesteroidní, „čisté“ antiandrogeny. Flutamid má několik nežádoucích účinků, které novější bikalutamid nemá. Bylo zjištěno, že nilutamid a flutamid používané v kombinaci s kastrací mají minimální vliv na prodloužení přežití, zatímco bikalutamid významně prodlužuje život pacientů s karcinomem prostaty. V důsledku těchto závěrů se od roku 2007 používá kombinovaná androgenní blokáda s bikalutamidem jako účinná, bezpečná a nákladově efektivní léčba karcinomu prostaty.
Inhibitory 5-alfa-reduktázy, jako je finasterid (obchodní názvy Proscar a Propecia), dutasterid (obchodní název Avodart), bexlosterid, izonsterid, turosterid a epristerid, jsou antiandrogenní, protože zabraňují redukci testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je 3-5krát účinnější než testosteron nebo jiné androgeny (s výjimkou kosterní svalové tkáně, kde je hlavním androgenem testosteron). Jsou jedinečné, protože nepůsobí proti účinkům nebo produkci jiných androgenů než DHT. Dihydrotestosteron je nezbytný pro vývoj vnějších mužských pohlavních orgánů i prostaty. Inhibitory 5α-reduktázy se nejčastěji používají k léčbě benigní hyperplazie prostaty, protože výsledný pokles dihydrotestosteronu inhibuje proliferaci buněk prostaty.
Hyperandrogenismus je stav, který se vyskytuje u žen, kdy vaječníky nadměrně produkují androgeny, které jsou obvykle považovány za mužské hormony, protože jsou důležité pro vývoj mužských reprodukčních orgánů a sekundárních mužských znaků. Antiandrogenní léky mohou pomoci působit proti mužským hormonům, které u žen způsobují problémy s kůží a vlasy. Gonadotropin, hormon hypofýzy, se podílí na produkci ovariálních androgenů a jeho potlačení může vést ke snížené produkci testosteronu. Antiandrogeny mohou inhibovat uvolňování gonadotropního hormonu, luteinizačního hormonu (LH), a potlačit tak syntézu testosteronu ve vaječnících. Androgenní alopecie (typ vypadávání vlasů a plešatosti), akné vulgaris, seborea, amenorea (absence menstruace), hirsutismus (nadměrné ochlupení obličeje a těla u žen) a hidradenitis suppurativa mohou být způsobeny nadbytkem mužských hormonů.
Hormonální antiandrogenní léčba se podává pacientkám, které trpí četnými příznaky hyperandrogenismu. Akné je nejčastější ze všech kožních poruch, které jsou důsledkem nadprodukce mužských hormonů. Méně androgenů přítomných v ženských tkáních má za následek snížení produkce oleje (kožního mazu) a hrbolků (komedonů). K léčbě akné se také často kombinují antiandrogenní léky s lokálními a perorálními léčivy. U žen, které trpí nadměrnou tvorbou vlasů v důsledku vysoké hladiny testosteronu (hirsutismus), se antiandrogenní léky používají ke zpomalení růstu vlasů, zesvětlení barvy vlasů a jejich ztenčení. U žen s vypadáváním vlasů (androgenní alopecie) mohou antiandrogeny pomoci snížit vypadávání a řídnutí vlasů.
Nejčastějšími antiandrogenními léky používanými k léčbě žen s hyperandrogenismem jsou spironolakton a cyproteron acetát. Spironolakton (obchodní názvy Aldactone a Spirotone), syntetický 17-spirolaktonový kortikosteroid, se používá především k léčbě nízkoreninové hypertenze, hypokalémie a Connova syndromu. Cyproteron acetát (obchodní názvy Androcur, Climen, Diane 35 a Ginette 35) je syntetický steroid, silný antiandrogen, který má také progestační vlastnosti. Perorální kontraceptiva, která zprostředkovávají progesteron, nemají žádný účinek na androgeny, ale mohou být kombinována se spironolaktonem a cyproteron acetátem za účelem úpravy menstruačních nepravidelností.
Používá se také k záměrné prevenci nebo potlačení maskulinizace u transsexuálních žen podstupujících léčbu změny pohlaví a k prevenci příznaků spojených se sníženým obsahem testosteronu, jako jsou návaly horka po kastraci.
K expozici antiandrogenům může dojít neúmyslně v důsledku přírodních nebo antropogenních látek v životním prostředí. Sloučeniny životního prostředí ovlivňující endokrinní systém, označované jako endokrinní disruptory, které antagonisticky ovlivňují androgenní receptory a produkci androgenů, mohou negativně ovlivnit jedince, kteří s těmito sloučeninami přicházejí do styku, i jejich budoucí generace. Některé pesticidy a insekticidy, stejně jako v průmyslových chemikáliích, obsahují antiandrogenní chemické látky. Některé druhy rostlin produkují fytochemikálie s antiandrogenními účinky. Vystavení těmto environmentálním antiandrogenům vedlo k nepříznivým účinkům na zvířata, které odkazují na zdravotní rizika pro člověka.
Pesticidy a insekticidy
Bylo zjištěno, že expozice pesticidům a insekticidům s antiandrogenními účinky má negativní vliv na lidi a laboratorní zvířata. Androgeny jsou důležité pro vývoj plodu i pro pubertální vývoj. Expozice v kritických obdobích vývoje může způsobit reprodukční malformace u samců, zatímco expozice po narození a před pubertou může zpozdit pubertální vývoj.
Studie na zvířatech s vinklozolinem, procymidonem, linuronem a metabolitem DDT dichlordifenyldichlorethylenem (p.p‘-DDE) ukazují nepravidelný reprodukční vývoj v důsledku jejich funkce antagonistů androgenních receptorů, kteří inhibují expresi genů aktivovaných androgeny. I při použití nízkých dávek antiandrogenních pesticidů byly u samců potkanů pozorovány vývojové účinky, jako je zmenšení anogenitální vzdálenosti a indukce areol.
Studie na zvířatech ukazují, že u potomků vystavených antiandrogenům dochází k deformacím. Myší samci mohou vykazovat malformace, které se podobají reprodukčním orgánům samic, jako v případě expozice vinklozolinu nebo proymidonu. Expozice vinklozolinu nebo procymidonu in utero feminizovala samčí potomstvo, což se projevilo abnormalitami anogenitální vzdálenosti, malými nebo chybějícími pohlavními přídatnými žlázami, hypospadií, nesestouplými varlaty, zadrženými bradavkami, rozštěpem falu a přítomností vaginálního vaku. U myších samců vystavených před pubertou vinklozolinu došlo k opožděnému pubertálnímu vývoji, který se projevil opožděným nástupem prepuciální separace závislé na androgenech.
Imidazolový derivát ketokonazolu se používá jako širokospektré antimykotikum účinné proti různým plísňovým infekcím. Ačkoli je ketokonazol relativně slabým antiandrogenem, mezi nežádoucí účinky pozorované v důsledku expozice patří závažné poškození jater a snížení hladiny androgenů z varlat i nadledvinek.
Organofosfátové insekticidy, jako je fenitrotion, se mohou rovněž chovat jako antagonisté androgenních receptorů. Bylo zjištěno, že fenitrothion zcela inhibuje aktivaci lidského androgenního receptoru závislou na dihydrotestosteronu, což vede ke snížení hmotnosti semenných váčků a ventrální prostaty. Strukturní podobnost fenitrothionu s linuronem dále podporuje zjištění antiandrogenní aktivity.
Průmyslové chemické látky s antiandrogenními účinky jsou v životním prostředí všudypřítomné. Spotřební výrobky, jako jsou hračky a kosmetika, mohou obsahovat ftaláty nebo parabeny, které narušují syntézu androgenů.
Ftaláty se nacházejí především v plastech. Plody, které jsou v děloze vystaveny směsi ftalátů, mohou vykazovat známky narušeného reprodukčního vývoje. Při kombinaci di-n-butylftalátu (DBP), diisobutylftalátu (DiBP), benzylbutylftalátu (BBP), bis(2-ethylhexyl) ftalátu (DEHP) a di-n-pentylftalátu (DPP) bylo pozorováno snížení syntézy testosteronu i genové exprese proteinů steroidogenní dráhy. Výsledkem u samců potkanů byla nesestouplá varlata a abnormální vývoj reprodukčních tkání.
Parabeny se běžně vyskytují v kosmetice a léčivých přípravcích. Bylo zjištěno, že estery parabenů, jako je butylparaben, napodobují antagonistickou aktivitu androgenů. Antiandrogenní endokrinní poruchy byly prokázány u vodních druhů, ale mechanismus není znám. Vědci se domnívají, že parabeny mají schopnost vázat se na lidské androgenní receptory, ale stále to zůstává nejasné.
Antiandrogenní chemické látky se mohou přirozeně vyskytovat i v rostlinách.
Nejznámějším antiandrogenem rostlinného původu je 3,3′-Diindolylmethan (DIM).
Mátový čaj má antiandrogenní účinky u žen s hirsutismem,
Scutellaria baicalensis může mít také antiandrogenní účinky.
Sloučenina N-butylbenzensulfonamid (NBBS) izolovaná z Pygeum africanum je specifickým antagonistou androgenů,
Glycyrrhiza glabra prokázala antiandrogenní aktivitu u potkaních samců.
Bylinný přípravek (označovaný KMKKT) obsahující kořen korejské Angelica gigas Nakai (AGN) a devět dalších orientálních bylin prokázal in vitro antiandrogenní aktivitu.
Pygeum africanum obsahuje antiandrogenní sloučeninu kyselinu atrarovou.
Dukeova databáze (do vyhledávacího pole zadejte „antiandrogenic“) uvádí několik dalších bylin, které mají antiandrogenní účinky.
V současné době probíhá další výzkum účinků antiandrogenů. Ve farmaceutickém průmyslu vědci nadále experimentují s antiandrogenními léky a dalšími léčebnými postupy v naději, že se jim podaří najít léky na nemoci, jako je rakovina prostaty. Lepší poznání mechanismů a cest působení antiandrogenů by umožnilo účinnější léčbu, která by mohla snížit pravděpodobnost opakovaného výskytu nádorů prostaty.
Předpokládá se, že budoucnost antiandrogenních léčiv představují peptidoví antagonisté. Současné antagonistické léky androgenních receptorů se vážou na vazebnou doménu ligandu na receptorech a inhibují jejich funkci. Peptidoví antagonisté androgenních receptorů působí alternativním způsobem. Peptidový antagonista přeruší interakce proteinů androgenního receptoru z povrchu receptoru. Tento přístup je „založen na mechanismu“ a má větší potenciál blokovat aktivitu receptoru než tradiční přístup vazby ligandu na receptor. Výzkumníci se snaží zaměřit na ligand-vazebnou doménu a N-terminální doménu androgenních receptorů.
Poznámka: Anabolické steroidy, včetně těch, které jsou jen slabě virilizující (nebo dokonce antivilizující (např. oxandrolon)), jsou zde zahrnuty (protože jejich anabolické účinky jsou nicméně zprostředkovány aktivací androgenního receptoru).
Poznámka: Inhibitory 21-hydroxylázy mohou rovněž ovlivnit hladiny androgenů, protože zabraňují metabolismu prekurzorů androgenních steroidů.