Bupropion

Chemická struktura bupropionu
Bupropion

Bupropion (INN; dříve známý jako amfebutamon, obchodní názvy Wellbutrin, Zyban, Budeprion a Buproban) je atypické antidepresivum, které působí jako inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu a jako nikotinový antagonista. Bupropion patří do chemické třídy aminoketonů a svou strukturou je podobný stimulantu katinonu, anorektickému diethylpropionu a fenethylaminům obecně.

Zpočátku byl bupropion zkoumán a uváděn na trh jako antidepresivum, následně se zjistilo, že je účinný jako pomůcka pro odvykání kouření. V roce 2006 byl čtvrtým nejvíce předepisovaným antidepresivem na maloobchodním trhu Spojených států s více než 21 miliony receptů.

Bupropion snižuje práh záchvatů a jeho potenciál vyvolávat záchvaty byl široce medializován. Při doporučené dávce je však riziko záchvatů srovnatelné s rizikem pozorovaným u jiných antidepresiv. Na rozdíl od mnoha psychiatrických léků bupropion nezpůsobuje přírůstek na váze ani sexuální dysfunkce.

Bupropion byl poprvé syntetizován firmou Burroughs Research v roce 1966 a patentován firmou Burroughs-Wellcome (nyní GlaxoSmithKline) v roce 1974. Byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako antidepresivum 30. prosince 1985 a prodáván pod názvem Wellbutrin. Nicméně významný výskyt záchvatů při původně doporučené dávce (400-600 mg) způsobil stažení léku v roce 1986. Následně bylo zjištěno, že riziko záchvatů je vysoce závislé na dávce a bupropion byl znovu uveden na trh v roce 1989 s maximální doporučenou dávkou 450 mg/den.

V roce 1996 FDA schválila lékovou formu s prodlouženým uvolňováním bupropionu s názvem Wellbutrin SR, určenou k užívání dvakrát denně (ve srovnání s podáváním Wellbutrinu s okamžitým uvolňováním třikrát denně). V roce 2003 FDA schválila další lékovou formu s prodlouženým uvolňováním s názvem Wellbutrin XL, určenou k dávkování jednou denně. Wellbutrin SR a XL jsou dostupné ve Spojených státech v generické formě. V roce 1997 byl bupropion schválen FDA pro použití jako pomůcka pro odvykání kouření pod názvem Zyban. V roce 2006 byl Wellbutrin XL podobně schválen jako léčba sezonní afektivní poruchy.

Placebem kontrolované dvojitě zaslepené klinické studie potvrdily účinnost bupropionu při klinické depresi. Srovnávací klinické studie prokázaly ekvivalenci bupropionu a sertralinu (Zoloft), fluoxetinu (Prozac), paroxetinu (Paxil) a escitalopramu (Lexapro) jako antidepresiv. V nedávné studii byla pozorována významně vyšší míra remise při léčbě bupropionem než při léčbě venlafaxinem (Effexor). Na rozdíl od všech ostatních antidepresiv, s výjimkou mirtazapinu (Remeron) a maprotilinu (Ludiomil), bupropion nezpůsobuje sexuální dysfunkci a výskyt sexuálních vedlejších účinků se neliší od placeba. Léčba bupropionem není spojena s přibýváním na váze, naopak, na konci každé studie porovnávající bupropion s placebem nebo jinými antidepresivy měla skupina s bupropionem nižší průměrnou hmotnost. Bupropion je účinnější než SSRI při zlepšování příznaků hypersomnie a únavy u depresivních pacientů.

Podle několika průzkumů je augmentace předepsaného SSRI bupropionem mezi klinickými lékaři preferovanou strategií v případech, kdy pacient nereaguje na SSRI. Ačkoli nebyly provedeny žádné placebem kontrolované studie augmentace bupropionem, otevřené studie a kazuistiky tuto strategii obecně podporují. Například bylo zjištěno, že kombinace bupropionu a citalopramu (Celexa) je účinnější než přechod na jiné antidepresivum. Přidání bupropionu k SSRI (primárně fluoxetin nebo sertralin) vedlo k významnému zlepšení u 70–80 % pacientů, kteří měli neúplnou odpověď na antidepresivum první linie. Bupropion zlepšil hodnocení „energie“, které se pod vlivem SSRI snížilo; rovněž bylo zaznamenáno zlepšení nálady a motivace a určité zlepšení kognitivních a sexuálních funkcí. Hodnocení kvality spánku a úzkosti se ve většině případů nezměnilo. Ve studii STAR*D byli pacienti, kteří nereagovali na citalopram (Celexa), náhodně přiřazeni k augmentaci bupropionem nebo buspironem (Buspar). Přibližně 30 % subjektů v obou skupinách dosáhlo remise. Nicméně augmentace bupropionem vedla k lepším výsledkům na základě vlastního hodnocení pacientů a byla mnohem lépe snášena. Autoři podotkli, že „tato zjištění odhalují konzistentně příznivější výsledek u bupropionu s prodlouženým uvolňováním než u augmentace citalopramu buspironem“. Stejná studie naznačila možnost vyšší míry remise, když pacienti nereagující na citalopram dostávali augmentaci bupropionem spíše než byli převedeni na bupropion (30 % oproti 20 %).

Bupropion snižuje závažnost chuti na nikotin a abstinenčních příznaků. Po sedmitýdenní léčbě uvádělo 27 % subjektů, kterým byl podáván bupropion, že problém představuje nutkání kouřit, oproti 56 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Ve stejné studii uvádělo změny nálad 21 % pacientů ve skupině s bupropionem oproti 32 % pacientů ve skupině s placebem. Léčebná kúra s bupropionem trvá sedm až dvanáct týdnů, přičemž pacient asi po deseti dnech užívání tabáku ukončil. Účinnost bupropionu je podobná účinnosti nikotinové substituční terapie. Bupropion přibližně zdvojnásobuje šanci na úspěšné ukončení kouření po třech měsících. Jeden rok po léčbě jsou šance na udržení odvykání kouření stále 1,5krát vyšší ve skupině s bupropionem než ve skupině s placebem. Zdá se, že kombinace bupropionu a nikotinu míru odvykání dále nezvyšuje. V přímém srovnání prokázal vareniklin (Chantix) vyšší účinnost: po jednom roce byla míra nepřetržité abstinence 10% u placeba, 15% u bupropionu a 23% u vareniklinu. Bupropion zpomaluje přírůstek hmotnosti, ke kterému často dochází v prvních týdnech po ukončení kouření (po sedmi týdnech došlo ve skupině s placebem v průměru ke zvýšení hmotnosti o 2,7 kg oproti 1,5 kg ve skupině s bupropionem). Časem se však tento účinek stává zanedbatelným (po 26 týdnech zaznamenaly obě skupiny v průměru přírůstek hmotnosti o 4,8 kg).

Podle průzkumu je bupropion lékem volby mezi psychiatry pro léčbu sexuální dysfunkce vyvolané SSRI, i když se nejedná o indikaci schválenou FDA. 36 procent odpovídajících psychiatrů preferovalo převedení pacientů se sexuální dysfunkcí vyvolanou SSRI na bupropion; 43 procent však preferovalo augmentaci současné medikace bupropionem. Existují studie prokazující účinnost obou přístupů; nejčastěji bylo zaznamenáno zlepšení touhy a orgasmové složky sexuální funkce. Pro augmentační přístup může být přidání alespoň 200 mg/den bupropionu do režimu SSRI nezbytné pro dosažení zlepšení, protože přidání 150 mg/den bupropionu nepřineslo statisticky významný rozdíl oproti placebu.

Několik studií naznačilo, že bupropion zmírňuje sexuální dysfunkce i u lidí, kteří netrpí depresí. Ve dvojitě zaslepené studii smíšeného pohlaví hodnotilo 63 % subjektů, kteří byli ve 12týdenním cyklu léčby bupropionem, svůj stav jako zlepšený nebo výrazně zlepšený, oproti 3 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo. Dvě studie, z nichž jedna byla kontrolovaná placebem, prokázaly účinnost bupropionu u žen s hypoaktivní sexuální touhou, což vedlo k významnému zlepšení vzrušení, orgasmu a celkové spokojenosti. Bupropion se také ukázal jako slibná léčba sexuálních dysfunkcí způsobených chemoterapií u karcinomu prsu a orgasmické dysfunkce. Stejně jako u léčby SSRI vyvolané sexuální poruchy může být nutná vyšší dávka bupropionu (300 mg): randomizovaná studie používající nižší dávku (150 mg) nenalezla významný rozdíl mezi bupropionem, sexuální terapií nebo kombinovanou léčbou. Bupropion neovlivňuje žádná měřítka sexuálního fungování u zdravých mužů.

Nedávná metaanalýza léků proti obezitě shromáždila výsledky tří dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií s bupropionem. Potvrdila účinnost bupropionu podávaného v dávce 400 mg denně při léčbě obezity. V průběhu 6 až 12 měsíců byl úbytek hmotnosti ve skupině s bupropionem (4,4 kg) významně větší než ve skupině s placebem (1,7 kg). Stejné hodnocení zjistilo, že rozdíly v úbytku hmotnosti mezi bupropionem a dalšími zavedenými léky na úbytek hmotnosti, jako je sibutramin, orlistat a diethylpropion, jsou statisticky nevýznamné.

Poruchy pozornosti a hyperaktivity

Ačkoli porucha hyperaktivity s poruchou pozornosti (ADHD) není schválenou indikací, bylo zjištěno, že bupropion je účinný u ADHD u dospělých. Bylo provedeno mnoho pozitivních případových studií a dalších nekontrolovaných klinických studií s bupropionem na ADHD u nezletilých. Nicméně v dosud největší dvojitě zaslepené studii, kterou provedla společnost GlaxoSmithKline, byly výsledky neprůkazné. Agrese a hyperaktivita, jak je hodnotili učitelé dětí, se ve srovnání s placebem výrazně zlepšily; naopak rodiče a kliničtí lékaři nedokázali rozlišit účinky bupropionu a placeba. Pokyn z roku 2007 k léčbě ADHD od Americké akademie dětské a dorostové psychiatrie konstatuje, že důkazy pro bupropion jsou „mnohem slabší“ než u léčby schválené FDA. Jeho účinek může být také „podstatně menší než u schválených přípravků… Proto může být rozumné, aby klinik v tomto okamžiku doporučil zkoušku behaviorální terapie, než přejde k těmto látkám druhé linie.“ Podobně, pokyn z roku 2006 od texaského ministerstva státních zdravotních služeb doporučuje zvážit bupropion nebo tricyklické antidepresivum jako léčbu čtvrté linie po vyzkoušení dvou různých stimulantů a atomoxetinu (Strattera).

Nečekané výsledky přinesla studie profylaktického užívání bupropionu k prevenci kouření u dospívajících s ADHD. U dospívajících užívajících bupropion byla dvakrát vyšší pravděpodobnost (blížící se statistické významnosti) zahájení kouření než u dospívajících ve skupině užívající placebo. Podskupina pacientů užívajících stimulancia navíc k bupropionu nebo placebu měla zároveň pětkrát nižší riziko zahájení kouření.

Bupropion se používá k prevenci sezonní afektivní poruchy a byl schválen úřadem FDA pro posledně uvedenou indikaci. Panují značné neshody ohledně toho, zda přidání antidepresiva, včetně bupropionu, ke stabilizátoru nálady u pacientů s bipolární depresí je užitečné.

Nebyly provedeny žádné řádně kontrolované dvojitě zaslepené studie bupropionu u Parkinsonovy choroby. Malá studie z roku 1984 financovaná výrobcem bupropionu zjistila, že přidání bupropionu ke karbidopě nebo levodopě zlepšilo Parkinsonovy příznaky u deseti z dvaceti pacientů; nicméně nežádoucí účinky, zejména nevolnost a zvracení, byly časté. Americká psychiatrická asociace poznamenává, že „neexistuje žádný důkaz, který by upřednostňoval jakoukoli konkrétní antidepresivní medikaci
z hlediska terapeutické účinnosti u pacientů s Parkinsonovou chorobou komplikovanou
depresivní poruchou“.

GlaxoSmithKline doporučuje, aby bupropion nebyl předepisován osobám s epilepsií nebo jinými stavy, které snižují práh záchvatů, jako je vysazení alkoholu nebo benzodiazepinů, anorexia nervosa, bulimie nebo aktivní nádory mozku. Neměl by být předepisován osobám, které současně užívají inhibitory MAO (IMAO). Při přechodu z IMAO na bupropion je důležité zařadit vymývací období v délce přibližně dvou týdnů mezi jednotlivými léky. Informace o předepisování schválené FDA doporučuje opatrnost při léčbě pacientů s poškozením jater, závažným onemocněním ledvin a závažnou hypertenzí, stejně jako u pediatrických pacientů, dospívajících a mladých dospělých kvůli zvýšenému riziku sebevražedných představ.

Podle retrospektivní série případů publikované v roce 1993 může léčba bupropionem zhoršit tiky u dětí se současně se vyskytujícím ADHD a Touretteovým syndromem. Žádný další výzkum tohoto vedlejšího účinku nebyl proveden.

FDA požaduje, aby všechna antidepresiva, včetně bupropionu, byla opatřena varováním černé skříňky, které uvádí, že antidepresiva mohou zvýšit riziko sebevraždy u osob mladších 25 let. Toto varování je založeno na statistické analýze provedené FDA, která zjistila dvojnásobné zvýšení sebevražedných myšlenek a chování u dětí a dospívajících a 1,5násobné zvýšení sebevražednosti ve věkové skupině 18–24 let.

Sebevražedné myšlenky a chování v klinických studiích jsou vzácné. Pro výše uvedenou analýzu FDA zkombinovala výsledky 295 studií s 11 antidepresivy pro psychiatrické indikace, aby získala statisticky významné výsledky. Posuzováno samostatně, bupropion a devět dalších antidepresiv se statisticky nelišilo od placeba. Pouze fluoxetin způsobil významný pokles sebevražedných myšlenek.

Sebevražedné chování je ještě méně pravděpodobné, pokud je bupropion předepisován pro odvykání kouření. Podle přehledu v Cochranově databázi došlo ve Spojeném království ke čtyřem sebevraždám na jeden milion receptů a jednomu případu sebevražedných představ na deset tisíc receptů bupropionu pro odvykání kouření. Přehled uzavírá: „Ačkoli byly hlášeny některé sebevraždy a úmrtí při užívání bupropionu, dosud neexistuje dostatek důkazů, které by naznačovaly, že byly způsobeny bupropionem.“

Častými nežádoucími účinky spojenými s 12hodinovým podáváním bupropionu s prodlouženým uvolňováním (s největším rozdílem oproti placebu) jsou sucho v ústech, nauzea, nespavost, třes, nadměrné pocení a tinnitus. Těmi, které ve stejné studii nejčastěji vedly k přerušení léčby, byly vyrážka (2,4 %) a nauzea (0,8 %). Rozvoj mírné až středně závažné kožní vyrážky je spojen s citlivostí na složky barviva v obalu tablety. To lze často zmírnit jednoduše předepsáním různě zbarvené tablety.

Záchvat je nejkontroverznějším vedlejším účinkem bupropionu a byl zodpovědný za jeho počáteční stažení z trhu. Riziko záchvatu je vysoce závislé na dávce: 0,1% při dávce 100-300 mg bupropionu, 0,4% při dávce 300-450 mg a 2% při dávce 600 mg. Pro srovnání: výskyt prvního nevyprovokovaného záchvatu v běžné populaci je 0,07-0,09%. Riziko záchvatu u jiných antidepresiv je následující: 0,1-0,6% u imipraminu v závislosti na dávce; 0-0,06% u amitriptylinu v závislosti na dávce; 0,5% u klomipraminu; 0,4% u maprotilinu a 0,2% u fluoxetinu a fluvoxaminu. Pokusy na myších ukazují, že zvýšená náchylnost k záchvatu je obecným vedlejším účinkem chronického užívání antidepresiv, která inhibují transportér norepinefrinu, jako je imipramin, desipramin a reboxetin. Bylo hlášeno, že samotná klinická deprese zvyšuje výskyt záchvatů dvakrát až sedmkrát ve srovnání s běžnou populací; v tomto světle by výše uvedené statistiky mohly naznačovat, že nízké až střední dávky antidepresiv, včetně bupropionu, mohou mít ve skutečnosti antikonvulzivní účinek.

Existují důkazy o několika neuropsychiatrických příznacích spojených s bupropionem u pacientů s depresí, včetně bludů, halucinací, psychózy, poruchy koncentrace, paranoie a zmatenosti. V některých případech jsou tyto příznaky sníženy nebo odstraněny snížením dávky nebo ukončením léčby. Informace o předepisování uvádí, že „obecně se má za to (i když to nebylo prokázáno v kontrolovaných studiích)“, že pokud by epizoda deprese byla skutečně prvním projevem bipolární poruchy, její léčba antidepresivy, včetně bupropionu, může vyvolat manickou epizodu. Novější údaje naznačují, že přidání novějších antidepresiv, včetně bupropionu, ke stabilizátoru nálady nezpůsobuje přechod na mánii častěji než přidání placeba. Navíc, pokud se bupropion a sertralin přidávaly ke stabilizátoru nálady, měly dvakrát nižší riziko přechodu než venlafaxin.

V informaci o předepisování se uvádí, že u některých pacientů byla pozorována hypertenze, někdy závažná, a to jak s preexistující hypertenzí, tak bez ní. Četnost tohoto nežádoucího účinku byla nižší než 1 % a nebyla významně vyšší než u placeba. Ve skupině pacientů se srdečním onemocněním s depresí způsobily vysoké dávky bupropionu (400-500 mg/den) vzestup krevního tlaku vleže, ale neměly žádný vliv na tepovou frekvenci. Při nižší dávce 300 mg/den se u pacientů se srdečním onemocněním nebo bez něj neobjevily žádné statisticky významné změny krevního tlaku nebo tepové frekvence. Ve studii s bupropionem na ADHD bylo pozorováno zvýšení systolického krevního tlaku o 6 mm Hg a srdeční frekvence o 7 tepů za minutu (obě statisticky významné). Studie kuřáků hospitalizovaných pro srdeční onemocnění zjistila 1,5násobné zvýšení (téměř statisticky významné) následných kardiovaskulárních příhod ve skupině s bupropionem ve srovnání se skupinou s placebem, ale žádný rozdíl v krevním tlaku nezjistila. Ačkoli se kardiovaskulární nežádoucí účinky bupropionu zdají být mírné, nelze jej doporučit u pacientů se srdečním onemocněním, protože bezpečnostní srovnání se SSRI (jako je sertralin a fluoxetin, které mohou mít preventivní účinek po infarktu myokardu) není v jeho prospěch.

Ve Spojeném království bylo v prvních dvou letech po schválení bupropionu asociací MHRA v rámci systému žlutých karet, který monitoroval nežádoucí účinky, shromážděno více než 7 600 hlášení podezření na nežádoucí účinky. Přibližně 540 000 lidí bylo v tomto období léčeno bupropionem kvůli odvykání kouření. Sdružení MHRA obdrželo 60 hlášení „podezření na nežádoucí účinky přípravku Zyban [zdůraznění MHRA], které měly fatální následky“. Agentura dospěla k závěru, že „ve většině případů může alternativní vysvětlení poskytnout základní stav jednotlivce“. To je v souladu s rozsáhlou studií bezpečnosti pro 9 300 pacientů, která ukázala, že úmrtnost kuřáků užívajících bupropion není vyšší než přirozená úmrtnost kuřáků stejného věku.

Byly hlášeny i další izolované nežádoucí účinky. V literatuře byly popsány tři případy jaterní toxicity, což je vzhledem k rozšířenému užívání léku velmi nízká incidence. V literatuře byl hlášen jediný případ klitorálního priapismu (klitorismu).

Předávkování bupropionem má za následek významné klinické účinky ve více než jedné třetině případů. Mezi nejčastější příznaky patří sinusová tachykardie, hypertenze, ospalost, letargie, agitovanost, nauzea a zvracení, a zejména delirium a křeče. Méně často další příznaky zahrnují sluchové a zrakové halucinace, kóma a změny EKG, jako je porucha vedení vzruchu nebo arytmie.

Ve většině dětských průzkumných požití zahrnujících jednu nebo dvě tablety zůstanou děti asymptomatické. U dospívajících a dospělých jsou častěji pozorovány záchvaty s desetinásobným zvýšením četnosti záchvatů při dávkách 600 mg denně. Jedna studie s předávkováním naznačila vztah se záchvaty závislý na dávce; u pacientů, kteří požili více než 4,5 g, byl záchvat pravděpodobný a téměř všichni pacienti, kteří požili více než 9 g, měli záchvat.

Proti bupropionu neexistuje žádné specifické antidotum; léčba je podpůrná a zaměřuje se na udržení průchodnosti dýchacích cest a kontrolu záchvatů pomocí vysokých dávek intravenózních benzodiazepinů nebo barbiturátů, pokud jsou záchvaty refrakterní k benzodiazepinům. Dekontaminace žaludku může mít malý přínos vzhledem k riziku záchvatů a aspirací, ale doporučuje se použití aktivního uhlí, při požití lékových forem s prodlouženým uvolňováním by se mělo navíc provádět výplach celého střeva. Nástup toxických účinků se může zpozdit, záchvaty se mohou objevit až po 32 hodinách, následně by pacienti měli podstoupit elektroencefalografické monitorování po dobu 48 hodin.

Předávkování bupropionem má vzácně za následek smrt, i když byly hlášeny případy.[80] Smrtelné případy jsou typicky spojeny s velkým předávkováním a souvisejí s metabolickou acidózou a hypoxií jako komplikace status epilepticus s přidruženou kardiorespirační zástavou.[81] Existuje jedna publikovaná kazuistika úspěšné léčby refrakterní srdeční zástavy při předávkování bupropionem a lamotriginem pomocí lipidové záchrany.[82]

Bupropion je inhibitor zpětného vychytávání dopaminu a norepinefrinu.[83] Je přibližně dvakrát silnějším inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu než inhibitorem zpětného vychytávání norepinefrinu. Jelikož se bupropion v těle rychle přeměňuje na několik metabolitů s různou aktivitou, nelze jeho působení pochopit bez odkazu na jeho metabolismus. Obsazenost transportéru dopaminu (DAT) bupropionem a jeho metabolity v lidském mozku měřená pozitronovou emisní tomografií byla v nezávislé studii 6-22%[84] a podle výzkumníků společnosti GlaxoSmithKline 12-35%.[85] Na základě analogie s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu by bylo zapotřebí vyšší než 50% inhibice DAT, aby mechanismus zpětného vychytávání dopaminu byl hlavním mechanismem účinku léku. Bupropion neinhibuje monoaminooxidázu ani zpětné vychytávání serotoninu. Bylo však prokázáno, že nepřímo zvyšuje aktivitu serotonergních neuronů prostřednictvím aktivace následného toku norepinefrinu. Bylo rovněž prokázáno, že bupropion působí jako nekonkurenční nikotinový antagonista α3β4.[86] Stupeň inhibice α3β4 receptorů dobře koreluje s poklesem samopodávání morfinu a metamfetaminu u potkanů,[87] a může být relevantní pro účinek bupropionu na závislost na nikotinu. Lék je dodáván jako racemická směs a nebyly publikovány žádné studie o aktivitách jednotlivých enantiomerů.[88]

Důležité metabolity bupropionu.

Biologickou aktivitu bupropionu lze ve významné míře připsat jeho aktivním metabolitům, zejména S,S-hydroxybupropionu. GlaxoSmithKline vyvinul tento metabolit jako samostatný lék zvaný radafaxin[90], ale vývoj ukončil v roce 2006 kvůli „nepříznivému poměru rizika a přínosu“.
posouzení“.[91]

Bupropion je metabolizován na hydroxybupropion prostřednictvím CYP2B6, což je izoenzym systému cytochromu P450. Alkohol způsobuje zvýšení CYP2B6 v játrech a osoby, které v minulosti požívaly alkohol, metabolizují bupropion rychleji. Mechanismus tvorby erythro-hydrobupropionu a threo-hydrobupropionu nebyl studován, ale je pravděpodobně zprostředkován jedním z enzymů karbonylreduktázy. Metabolismus bupropionu je vysoce variabilní: účinné dávky bupropionu, které dostávají osoby, které požijí stejné množství léku, se mohou lišit až 5,5krát (a poločas od 3 do 16 hodin) a hydroxybupropionu až 7,5krát (a poločas od 12 do 38 hodin).[92][93]

Existují významné mezidruhové rozdíly v metabolismu bupropionu, přičemž metabolismus léčiva u morčat je nejblíže metabolismu u člověka.[94] Zvláštní opatrnost je nutná při extrapolaci výsledků experimentů na potkanech na člověka, protože hydroxybupropion, hlavní metabolit bupropionu u člověka, se u potkanů nevyskytuje.[95]

Vzhledem k vysoké variabilitě farmakokinetiky bupropionu může doporučená počáteční dávka 150 mg pro 2,5% pacientů odpovídat 450-500 mg pro průměrného pacienta. Na základě toho někteří výzkumníci obhajují sledování hladiny bupropionu a hydroxybupropionu v krvi.[96] Protože to je v běžné klinické praxi nemožné, lze uvažovat o nižší počáteční dávce 75 mg.

Byly hlášeny dva případy falešně pozitivních testů na amfetamin v moči u osob užívajících bupropion. Za tuto reakci byly pravděpodobně zodpovědné metabolity bupropionu erythro-hydrobupropion a threo-hydrobupropion, které mají strukturu fenethylaminu podobnou amfetaminu. Konkrétnější následné testy byly negativní.[97][98]

Jelikož je bupropion metabolizován na hydroxybupropion enzymem CYP2B6, jsou možné lékové interakce s inhibitory CYP2B6: patří sem léky jako paroxetin, sertralin, norfluoxetin (aktivní metabolit fluoxetinu), diazepam, klopidogrel a orfenadrin. Očekávaným výsledkem je zvýšení bupropionu a snížení koncentrace hydroxybupropionu v krvi. Obrácený účinek (snížení bupropionu a zvýšení hydroxybupropionu) lze očekávat u induktorů CYP2B6, jako je karbamazepin, klotrimazol, rifampicin, ritonavir, třezalka tečkovaná a další.[103]

Hydroxybupropion (ale ne bupropion) je sám o sobě inhibitorem CYP2D6, stejně jako substrátem tohoto enzymu. Při užívání s bupropionem bylo pozorováno významné zvýšení koncentrace některých léků metabolizovaných CYP2D6 (venlafaxin, desipramin a dextromethorfan, ale ne fluoxetin nebo paroxetin).[103][104]

Bupropion snižuje práh pro vznik záchvatů; proto je třeba při předepisování bupropionu s dalšími léky, které jej také snižují, jako jsou antipsychotika, theofylin, steroidy a některá tricyklická antidepresiva, postupovat velmi opatrně. Jeho kombinace s nikotinovou substituční terapií může zvýšit krevní tlak; protože tato kombinace není účinnější než nikotinová náplast nebo samotný bupropion, nedoporučuje se.

Informace o předepisování doporučují minimalizovat užívání alkoholu, protože ve vzácných případech bupropion snižuje toleranci k alkoholu a protože nadměrné užívání alkoholu může snížit práh záchvatů. Malá studie provedená společností GlaxoSmithKline ukázala, že bupropion (100 mg) může působit proti subjektivním účinkům malých dávek alkoholu (16-32 ml, o něco méně než 1-2 standardní americké nápoje). Dobrovolníci hlásili, že se cítí střízlivější a s čistou hlavou a méně pod sedativy. Bupropion také snížil škodlivý vliv alkoholu na sluchovou bdělost. Kombinace bupropionu (100 mg) a dvou nápojů s alkoholem zvýšila srdeční frekvenci o šest tepů za minutu, což je statisticky významné zvýšení.[105]

Dostupnost a lékové formy

Značkové a generické tablety bupropionu jsou k dispozici ve třech formách, každá jako hydrochloridová sůl: s okamžitým uvolňováním (Wellbutrin), s prodlouženým uvolňováním (Wellbutrin SR) a s prodlouženým uvolňováním (Wellbutrin XL nebo XR). „S prodlouženým uvolňováním“ a „s prodlouženým uvolňováním“ jsou obecně zaměnitelné termíny, ale v tomto případě je Wellbutrin SR určen pro dávkování dvakrát denně a Wellbutrin XL pro dávkování jednou denně. Ne všechna generika si zachovala toto pojmenování a Farmakopegie Spojených států požaduje, aby všechny lékové formy s prodlouženým uvolňováním (včetně generik pro Wellbutrin SR) byly označeny jako „s prodlouženým uvolňováním“, což způsobilo zmatek a chyby v medikaci.[106][107] Podle GlaxoSmithKline lze 150mg tabletu Wellbutrin SR rozdělit na dvě části a zachovat si vlastnosti s prodlouženým uvolňováním.[108]

Dne 11. října 2007 dva poskytovatelé spotřebitelských informací o výživových produktech a doplňcích stravy, ConsumerLab.com a Lidová lékárna, zveřejnili výsledky srovnávacích testů různých značek bupropionu.[109] Lidová lékárna obdržela několik zpráv o zvýšených vedlejších účincích a snížené účinnosti generického bupropionu, což ji přimělo požádat ConsumerLab.com o otestování dotyčných produktů. Testy ukázaly, že „jedna z mála generických verzí Wellbutrinu XL 300 mg, prodávaná jako Budeprion XL 300 mg, neměla v laboratoři stejný účinek jako značková pilulka.“[110] Podle Consumerlab.com „testování rozpustnosti“ ukázalo, že během prvních čtyř hodin Budeprion XL, vyráběný společností Teva Pharmaceuticals, uvolnil téměř polovinu léku a původní Wellbutrin XL čtvrtinu. V 16 hodinách obě lékové formy uvolnily veškerý lék, který obsahovaly. Podle MSNBC mluvčí Americké asociace farmaceutů komentoval, že „zjištění nabízejí důvod k pauze. Vzhledem k tomu, že výzkum byl proveden pouze v laboratoři, nikoli u skutečných pacientů, nejsou zjištění průkazná.“ V rámci procesu schvalování generických léků požaduje FDA důkaz „bioekvivalence“ se značkovým lékem u lidí, kterým přípravek Teva prošel. FDA komentoval, že „nemůže nabídnout žádné příklady, kdy se ukázalo, že generika neplní podle očekávání“ a že „vyšetřují stížnosti týkající se generického Wellbutrinu, ale v tuto chvíli nemohou nabídnout specifika.“[109][110]

Ve Spojeném království a Austrálii byl bupropion schválen jako pomůcka pro odvykání kouření v roce 2000, ale nebyl schválen pro léčbu deprese.[111][112] Zyban je ve Spojeném království dostupný na lékařský předpis pouze s dopisem od kliniky pro odvykání kouření lékaři pacienta, který potvrzuje, že je těžkým kuřákem, který neměl prospěch z nikotinové substituční terapie.

Ve Francii byla registrace udělena 3. srpna 2001, rovněž výhradně jako pomůcka k odvykání kouření a s maximální denní dávkou 300 mg;[113] je dostupný pouze bupropion s prodlouženým uvolňováním. Bupropionu byla udělena licence pro použití u dospělých s depresí v Nizozemsku počátkem roku 2007, GlaxoSmithKline očekává následné schválení v dalších evropských zemích.[114]

Podle americké vládní klasifikace psychiatrických léků je bupropion „nezneužitelný“[115] nebo má nízký potenciál zneužití.[116] Ve studiích na zvířatech však veverčí opice[117] a potkani[118] udržovali intravenózní podávání bupropionu sobě samým, což může naznačovat potenciál zneužití – ačkoliv významné rozdíly v metabolismu bupropionu u potkanů a lidí činí jakékoli extrapolace neplatnými.

Dvě studie zaměřené na osoby zneužívající drogy ukázaly, že subjektivní účinky bupropionu jsou výrazně odlišné od účinků amfetaminu.[119][120] Zdraví dobrovolníci vyškolení v rozlišování amfetaminu a placeba rozpoznali bupropion (400 mg) jako amfetamin ve 20% případů, ve srovnání s 10% u placeba a 75% u methylfenidátu (20 mg). Rovněž uvedli, že se cítí bdělí, energičtí, povznesení a energičtí, což odráží obecné stimulační vlastnosti bupropionu. Na rozdíl od amfetaminu a methylfenidátu nebyl zaznamenán pocit „obliby drogy“ a žádná touha si ji znovu vzít.[121] Srovnání bupropionu SR (150 mg) a kofeinu (178 mg) ukázalo, že kofein může mít vyšší pravděpodobnost zneužití, protože měl za následek více zpráv o příjemných pocitech a „vysoké“ hodnoty než bupropion.[122]

V literatuře existují pouze tři zprávy o zneužívání bupropionu. Ve všech třech případech popisovali teenageři drcení a znehodnocování (šňupání) drogy, přičemž jeden z nich vedl k záchvatům.[123] Článek o zneužívání léků ve věznicích zmiňuje bupropion jako jeden z psychotropních léků běžně zneužívaných vězni.[124]

Adafenoxát •
Adapromin •
Amantadin •
Bromantan •
Chlodantan •
Gludantan •
Memantin •
Midantan

8-Chlorotheofylin • 8-Cyklopentyltheofylin • 8-Fenyltofylin • Aminofylin • Kofein • CGS-15943 • Dimethazan • Paraxanthin • SCH-58261 • Theobromin • Theofylin

Cyklopentamin •
Cypenamin •
Cyprodenan •
Heptaminol •
Isomethepten •
Methylhexaneamin •
Oktodrin •
Propylhexedrin •
Tuaminoheptan

Benocyklidin •
Dieticyclidin •
Esketamin •
Eticyklidin •
Gacyklidin •
Ketamin •
Phencyclamine •
Phencyclidine •
Rolicyclidin •
Tenocyklidin •
Tiletamin

6-Br-APB •
SKF-77434 •
SKF-81297 •
SKF-82958

A-84543 •
A-366,833 •
ABT-202 •
ABT-418 •
AR-R17779 •
Altiniklin •
Anabasin •
Arekolin •
Cotinin •
Cytisin •
Dianiclin •
Epibatidin •
Epiboxidin •
GTS-21 •
Isproniclin •
Nikotin •
PHA-543,613 •
PNU-120,596 •
PNU-282,987 •
Pozaniklin •
Rivaniklin •
Sazetidin A •
SIB-1553A •
SSR-180,711 •
TC-1698 •
TC-1827 •
TC-2216 •
TC-5619 •
Tebaniclin •
UB-165 •
Vareniklin •
WAY-317,538

Anatoxin-a •
Bikukulin •
DMCM •
Flurothyl •
Gabazin •
Pentetrazol •
Picrotoxin •
Strychnin •
Thujon

Adrafinil •
Armodafinil •
CRL-40941 •
Modafinil

4-Methylaminorex •
Aminorex •
Clominorex •
Cyklazodon •
Fenozolon •
Fluminorex •
Pemolin •
Thozalinon

1-(4-Methylfenyl)-2-aminobutan •
1-fenyl-2-(piperidin-1-yl)pentan-3-on •
1-Methylamino-1-(3,4-methylendioxyfenyl)propan •
2-Fluoroamfetamin •
2-Fluoromethamfetamin •
2-OH-PEA •
2-fenyl-3-aminobutan •
2-fenyl-3-methylaminobutan •
2,3-MDA •
3-Fluoroamfetamin •
3-Fluoroethamfetamin •
3-Fluoromethkatinon •
3-Methoxyamfetamin •
3-metamfetamin •
3,4-DMMC •
4-BMC •
4-ethylamfetamin •
4-FA •
4-FMA •
4-MA •
4-MMA •
4-MTA •
6-FNE •
Alfetamin •
α-ethylfenethylamin •
Amfecloral •
Amfepentorex •
Amfepramon •
Amidefrin •
Amfetamin (dextroamfetamin, levoamfetamin) •
Amfetamin •
Arbutamin •
β-methylfenethylamin •
β-fenylmetamfetamin •
Benfluorex •
Benzedron •
Benzphetamin •
BDB (J) •
BOH (Hydroxy-J) •
BPAP •
Bufedron •
Bupropion (amfebutamon) •
Butylon •
Cathine •
Cathinon •
Chlorfentermin •
Cinnamedrin •
Klenbuterol •
Clobenzorex •
Cloforex •
Clortermin •
D-Deprenyl •
Denopamin •
Dimethoxyamphetamin •
Dimethylamfetamin •
Dimethylkatinon (Dimethylpropion, Metamfepramon) •
Dobutamin •
DOPA (Dextrodopa, Levodopa) •
Dopamin •
Dopexamine •
Droxidopa •
EBDB (Ethyl-J) •
Efedrin •
Epinefrin (adrenalin) •
Epinin (deoxyepinefrin) •
Etafedrin •
Ethkatinon (Ethylpropion) •
Ethylamfetamin (Etilamfetamin) •
Ethylnoradrenalin (Butanefrin) •
Ethylon •
Etilefrine •
Famprofazon •
Fenbutrazát •
Fencamin •
Fenethyllin •
Fenfluramin (dexfenfluramin) •
Fenmetramid •
Fenproporex •
Flefedron •
Fludorex •
Furfenorex •
Gepefrin •
HMMA •
Hordenin •
Ibopamin •
IMP •
Indanylamphetamin •
Isoetarin •
Isoethkatinon •
Isoprenalin (Isoproterenol) •
L-Deprenyl (Selegilin) •
Lefetamin •
Lisdexamfetamin •
Lofofin (Homomyristicylamin) •
Manifaxin •
MBDB (Methyl-J; „Eden“) •
MDA (tenamfetamin) •
MDBU •
MDEA („Eve“) •
MDMA („Extáze“, „Adam“) •
MDMPEA (Homarylamin) •
MDOH •
MDPR •
MDPEA (Homopiperonylamin) •
Mefenorex •
Mefedron •
Mefentermin •
Metanefrin •
Metaraminol •
Metamfetamin (Desoxyefedrin, Methedrin; Dextromethamfetamin, Levometamfetamin) •
Methoxamin •
Methoxyfenamin •
MMA •
Methkatinon (Methylpropion) •
Methedron •
Methoxyfenamin •
Methylon •
MMDA •
MMDMA •
MMMA •
Morazone •
N-benzyl-1-fenethylamin •
N,N-dimethylfenethylamin •
Naftylamfetamin •
Nisoxetin •
Noradrenalin (noradrenalin) •
Norfenefrin •
Norfenfluramin •
Normetanefrin •
Oktopamin •
Orciprenalin •
Ortetamin •
Oxilofrin •
Paredrin (Norpholedrin, Oxamphetamin, Mycadrine) •
PBA •
PCA •
PHA •
Pargylin •
Pentorex (Phenpentermine) •
Pentylon •
Phendimetrazin •
Femetrazin •
Fepromethamin •
Phentermine •
Fenylalanin •
Fenylefrin (neosynefrin) •
Fenylpropanolamin •
Pholedrine •
PIA •
PMA •
PMEA •
PMMA •
PPAP •
Prenylamin •
Propylamfetamin •
Pseudoefedrin •
Radafaxin •
Ropinirole •
Salbutamol (Albuterol; Levosalbutamol) •
Sibutramin •
Synefrin (oxedrin) •
Theodrenalin •
Tiflorex (Flutiorex) •
Tranylcypromin •
Tyramin •
Tyrosin •
Xamoterol •
Xylopropamin •
Zylofuramin

2C-B-BZP •
BZP •
CM156 •
DBL-583 •
GBR-12783 •
GBR-12935 •
GBR-13069 •
GBR-13098 •
GBR-13119 •
MeOPP •
MBZP •
Vanoxerin

1-Benzyl-4-(2-(difenylmethoxy)ethyl)piperidin •
1-(3,4-Dichlorfenyl)-1-(piperidin-2-yl)butan •
2-Benzylpiperidin •
2-Methyl-3-fenylpiperidin •
3,4-Dichlormethylfenidát •
4-Benzylpiperidin •
4-Methylmethylfenidát •
Desoxypipradrol •
Difemetorex •
Difenylpyralin •
Ethylfenidát •
Methylnaftalidát •
Methylfenidát (dexmethylfenidát) •
N-Methyl-3β-propyl-4β-(4-chlorfenyl)piperidin •
Nokain •
Phacetoperan •
Pipradrol •
SCH-5472

2-difenylmethylpyrrolidin •
α-PPP •
α-PBP •
α-PVP •
difenylprolinol •
MDPPP •
MDPBP •
MDPV •
MPBP •
MPHP •
MPPP •
MOPPP •
Naphyron •
PEP •
Prolintan •
Pyrovaleron

3-CPMT •
3′-Chloro-3α-(difenylmethoxy)tropan •
3-Pseudotropyl-4-fluorobenzoát •
4′-Fluorokokain •
AHN-1055 •
Altropan (IACFT) •
Brasofensin •
CFT (WIN 35,428) •
β-CIT (RTI-55) •
Cocaethylen •
Kokain •
Dichloropan (RTI-111) •
Difluoropin •
FE-β-CPPIT •
FP-β-CPPIT •
Ioflupan (123I) •
Norkokain •
PIT •
PTT •
RTI-31 •
RTI-32 •
RTI-51 •
RTI-105 •
RTI-112 •
RTI-113 •
RTI-117 •
RTI-120 •
RTI-121 (IPCIT) •
RTI-126 •
RTI-150 •
RTI-154 •
RTI-171 •
RTI-177 •
RTI-183 •
RTI-193 •
RTI-194 •
RTI-199 •
RTI-202 •
RTI-204 •
RTI-229 •
RTI-241 •
RTI-336
RTI-354 •
RTI-371 •
RTI-386 •
Salicylmethylecgonin •
Tesofensin •
Troparil (β-CPT, WIN 35,065-2) •
Tropoxan •
WF-23 •
WF-33 •
WF-60

1-(thiofen-2-yl)-2-aminopropan •
2-Amino-1,2-dihydronaftalen •
2-aminoindan •
2-Aminotetralin •
2-MDP •
2-fenylcyklohexylamin •
2-fenyl-3,6-dimethylmorfolin •
3-Benzhydrylmorpholin •
3,3-difenylcyklobutanamin •
5-(2-Aminopropyl)indol •
5-odo-2-aminoindan •
AL-1095 •
Amfonelová kyselina •
Amineptin •
Amifenozol •
Atipamezol •
Atomoxetin (Tomoxetin) •
Bemegrid •
Benzydamin •
BTQ •
BTS 74,398 •
Carphedon •
Ciclazindol •
Cilobamin •
Clofenciklan •
Kropramid •
Crotetamid •
Cypenamin •
D-161 •
Diklofensin •
Dimethokain •
Efaroxan •
Etamivan •
EXP-561 •
Fencamfamin •
Fenpentadiol •
Feprosidnin •
G-130 •
Gamfexin •
Gilutensin •
GSK1360707F •
GYKI-52895 •
Hexacyklonát •
Idazoxan •
Indanorex •
Indatralin •
JNJ-7925476 •
JZ-IV-10 •
Lazabemidum •
Leptaclin •
Levopropylhexedrin •
Lomevactone •
LR-5182 •
Mazindol •
Meklofenoxát •
Medifoxamin •
Mefexamid •
Mesokarb •
Methastyridon •
Methiopropamin •
N-Methyl-3-fenylnorbornan-2-amin •
Nefopam •
Nikethamid •
Nomifensin •
O-2172 •
Oxaprotilin •
Phthalimidopropiophenon •
PNU-99,194 •
Propylhexedrin •
PRC200-SS •
Rasagilin •
Rauwolscin •
Chlorid rubidný •
Setazindol •
Tametralin •
Tandamin •
Trazium •
UH-232 •
Johimbin

{2C-B}
{2C-C}
{2C-D}
{2C-E}
{2C-I}
{2C-N}
{2C-T-2}
{2C-T-21}
{2C-T-4}
{2C-T-7}
{2C-T-8}
{3C-E}
{4-FMP}
{Bupropion}
{Cathine}
{Cathinone}
{DESOXY}
{Dextroamphetamin}
{Metamfetamin}
{Diethylcathinone}
{Dimethylcathinone}
{DOC}
{DOB}
{DOI}
{DOM}
{bk-MBDB}
{Dopamin}
{Br-DFLY}
{Efedrin}
{Epinefrin}
{Escaline}
{Fenfluramin}
{Levalbuterol}
{Levmetamfetamin}
{MBDB}
{MDA}
{MDMA}
{bk-MDMA/MDMC/MDMCat/Methylone}
{MDEA}
(MDPV)
{Mescaline}
{Methcathinone}
{Methylfenidát}
{Norepinefrin}
{Phentermine}
{Salbutamol}
{Tyramin}
{Venlafaxin}