Wertham se narodil v Norimberku, studoval v Mnichově, Erlangenu a Londýně a v roce 1921 absolvoval univerzitu ve Würzburgu. Na jeho psychiatrickou kariéru měli zásadní vliv Sigmund Freud, s nímž si dopisoval, a Emil Kraepelin; při své práci na Kraepelinově klinice si Wertham osvojil tehdy novou myšlenku, že prostředí a sociální zázemí mají zásadní vliv na psychický vývoj. V roce 1922 se přestěhoval do Spojených států, kde původně působil na Univerzitě Johnse Hopkinse. V roce 1927 získal občanství. V roce 1932 se přestěhoval do New Yorku, kde se stal vedoucím psychiatrem městského oddělení nemocnic spojených se soudem General Sessions. Jeho úkolem bylo provádět psychiatrické vyšetření všech odsouzených zločinců, které pak předával soudu. Oženil se se sochařkou Florence Heskethovou (1902-1987).
Krátce po zahájení své práce v New Yorku byl Wertham soudním znalcem v procesu s Albertem Fishem. Fish byl psychopat, masochista, pedofil a kanibal, jehož vlastní dětství bylo poznamenáno zneužíváním a duševní chorobou. Wertham prohlásil, že v jeho bohaté praxi neexistují srovnatelné případy a že Fish byl nejvyšinutější lidskou bytostí, jakou kdy viděl. Navzdory Werthamovu svědectví byl Fish právně posouzen jako příčetný a popraven. Wertham později popsal Fishův případ a svou účast na dalších procesech s vrahy ve své knize The Show of Violence z roku 1949.
Werthamova první kniha The Brain as an Organ (1934) byla vědeckou studií o mozku, která prokázala jeho bohaté lékařské vzdělání. Jeho manželka poskytla ilustrace příčných řezů mozkem, které knihu doprovázely. Wertham tuto knihu dokončil během svého působení v nemocnici Bellevue. Werthamova práce s problémovou mládeží a klinický zájem o populární kulturu však brzy obrátily jeho pozornost k negativním vlivům masmédií. Jeho kniha Temná legenda z roku 1941, která byla později adaptována do podoby divadelní hry, byla založena na skutečném příběhu sedmnáctiletého vraha, který podle Werthama vedl temný fantazijní život založený na filmech, rozhlasových hrách a komiksech. Komiksy byly v té době nesmírně populární mezi veškerou mládeží, takže nebylo divu, že je ve velkém konzumovali i mladí zločinci, ale Wertham v nich stále více viděl zlověstnou souvislost.
Wertham se ve svých knihách a článcích v časopisech věnoval výhradně škodlivým účinkům médií a zejména komiksů. V této kritice nebyl sám, ale jako uznávaný lékař, který byl předvolán ke svědectví v soudních procesech a vládních slyšeních, měl mimořádný vliv. Jeho články „Horror in the Nursery“ (Collier’s Weekly) a „The Psychopathology of Comic Books“ (American Journal of Psychotherapy) z roku 1948 podnítily vznik Asociace vydavatelů komiksových časopisů a první pokus o autocenzuru ze strany komiksového průmyslu. Vydání knihy Seduction of the Innocent (1954) a jeho následná veřejná výpověď o komiksech představovaly vrchol jeho vlivu.
Svádění nevinných a slyšení v Senátu
V knize Seduction of the Innocent (Svádění nevinných) popisoval zjevné či skryté zobrazování násilí, sexu, užívání drog a dalších prvků pro dospělé v „kriminálních komiksech“ – tímto termínem Wertham označoval nejen v té době populární tituly zaměřené na gangstery a vraždy, ale také komiksy o superhrdinech a horory – a na základě převážně nedoložených anekdot tvrdil, že čtení těchto materiálů podporuje podobné chování u dětí.
V diskusích o knize Seduction of the Innocent se často opomíjí Werthamova analýza reklam, které se objevovaly v komiksech 50. let, a komerčního kontextu, v němž tyto publikace existovaly. Werthamovi vadilo nejen násilí v příbězích, ale také to, že se vedle nich inzerovaly vzduchovky a nože. Ve shrnutích a recenzích Seduction of the Innocent se také zřídka zmiňují Werthamova tvrzení, že prodejci, kteří nechtěli prodávat materiál, jenž jim byl nepříjemný, například hororové komiksy, byli v podstatě drženi distributory v šachu. Podle Werthama bylo prodejcům novinek distributory řečeno, že pokud nebudou prodávat nepohodlné komiksy, nebude jim dovoleno prodávat žádné jiné distribuované publikace.
Díky ohlasu, který tato kniha vyvolala, a Werthamově předchozímu pověření jako soudního znalce bylo nevyhnutelné, že vystoupí před senátním podvýborem pro kriminalitu mladistvých, který vedl bojovník proti kriminalitě Estes Kefauver. V rozsáhlém svědectví před výborem Wertham zopakoval argumenty ze své knihy a poukázal na komiksy jako na hlavní příčinu kriminality mladistvých. Výbor se při výslechu dalšího svědka, vydavatele EC Williama Gainese, zaměřil na násilné scény, které Wertham odsoudil. Ačkoli závěrečná zpráva výboru neobviňovala komiksy ze zločinnosti, doporučila komiksovému průmyslu, aby dobrovolně zmírnil svůj obsah; vydavatelé to pravděpodobně považovali za skrytou hrozbu potenciální cenzury a vytvořili Comics Code Authority, aby cenzurovali svůj vlastní obsah. Kodex zakázal nejen násilné obrázky, ale i celá slova a pojmy (např. „teror“ a „zombie“) a nařídil, že zločinci musí být vždy potrestáni – tím zničil většinu titulů ve stylu EC a jako hlavní žánr zůstal sanitizovaný superhrdinský komiks. Wertham označil Comics Code za nedostatečný.
Werthamovy názory na masmédia do značné míry zastínily jeho širší obavy z násilí a z ochrany dětí před psychickou újmou. Jeho spisy o důsledcích rasové segregace byly použity jako důkaz v přelomovém případu Nejvyššího soudu Brown v. Board of Education a část jeho knihy Znamení pro Kaina z roku 1966 se zabývala zapojením lékařů do holocaustu.
Wertham vždy popíral, že by byl příznivcem cenzury nebo měl něco proti komiksům v zásadě, a v 70. letech se soustředil na příznivé aspekty komiksové fandomové subkultury; ve své poslední knize The World of Fanzines (1974) dospěl k závěru, že fanziny jsou „konstruktivním a zdravým projevem tvůrčích pudů“. To vedlo k pozvání Werthama, aby vystoupil na Comic Art Convention. Pro většinu tehdejších komiksových fanoušků byl Wertham stále nechvalně známý, na sjezdu se setkal s podezíravostí a posměšky a poté přestal o komiksech psát.
Zemřel v roce 1981 ve svém domově na odpočinku v Lynn Township, Pennsylvania, Lehigh County, Pennsylvania.
Fiktivní vylíčení útoků na komiksový průmysl inspirovaných Werthamem je součástí románu The Amazing Adventures of Kavalier & Clay. Wertham a Kefauverovo slyšení byly hojně parodovány v samotných komiksech, zejména v undergroundovém komiksu Dr. Wirtham’s Comix & Stories [sic] z roku 1977 a v komiksu Ricka Veitche The Maximortal.
Byl také zobrazen v minisérii komiksů Fanboy, kde nejprve prodával komiksy použité pro svůj výzkum a později svědčil o tom, že komiksy nejsou škodlivé, čímž oponoval svým dřívějším názorům v soudním procesu s titulní postavou, která prodávala dospělý komiks nezletilému.
Wertham byl také parodován v komiksu Daniela Clowese Eightball. Tento strip ilustruje většinu Werthamových klíčových bodů, ale pak ukazuje většinu sběratelů komiksů jako impotentní šprty, kteří nejsou schopni žádného kriminálního chování.
Existuje také postava známá jako Frederick Wertham, která se objevila v obrazové komiksové minisérii Stevea Nilese a herce Thomase Janea Bad Planet.
V komiksu Dr. Blink, Superhero Shrink od Johna Kovalica se celým jménem jmenuje Frederick Wertham Blink. V tomto případě působí jako pop-psycholog pro superhrdiny, místo aby útočil na komiksy, z nichž pocházejí.
V epizodě Ligy spravedlnosti (TV seriál) „Eclipsed“ se objevuje zpráva odsuzující obdiv dětí k superhrdinům od psychiatra Dr. Fredrica s názvem „The Innocent Seduced“.
Ve scénáři zrušených filmů o Supermanovi, který Kevin Smith napsal v březnu]] 1997 je jeho příjmení použito jako „Werthamův zákon“, který údajně jako jediný brání Lexi Luthorovi v zabití Supermana.