Gliotransmitery jsou chemické látky uvolňované z gliových buněk, které usnadňují neuronální komunikaci mezi neurony a ostatními gliovými buňkami a jsou obvykle indukovány Ca2+ signalizací. Zatímco gliotransmitery se mohou uvolnit z jakékoliv gliové buňky, včetně oligodendrocytů, astrocytů a mikroglií, jsou primárně uvolňovány z astrocytů. Astrocyty se při spojování spoléhají na mezerové spoje a mají tvar hvězd, což jim umožňuje přijít do kontaktu s mnoha dalšími synapsemi v různých oblastech mozku. Díky své struktuře jsou také schopné obousměrné signalizace. Odhaduje se, že astrocyty mohou přijít do kontaktu s více než 100 000 synapsemi, což jim umožňuje hrát zásadní roli v synaptickém přenosu. Zatímco gliotransmise se primárně vyskytuje mezi astrocyty a neurony, gliotransmise není omezena na tyto dva typy buněk. Kromě centrálního nervového systému se gliotransmise vyskytuje také mezi motorickými nervovými terminály a Schwannovými buňkami v periferním nervovém systému. Další výskyt gliotransmise se vyskytuje mezi gliovými buňkami v sítnici, zvanými Müllerovy buňky, a retinálními neurony.
Slovo „glia“ ilustruje původní přesvědčení vědců, že tyto buňky hrají pasivní roli v nervové signalizaci, jsou zodpovědné pouze za strukturu a podporu neuronů v mozku. Gliální buňky nemohou vytvářet akční potenciály, a proto nebylo podezření, že hrají důležitou a aktivní komunikativní roli v centrálním nervovém systému, protože synaptický přenos mezi neurony je iniciován s akčním potenciálem. Výzkumy však ukazují, že tyto buňky vyjadřují excitabilitu se změnami v intracelulárních koncentracích Ca2+. Gliotransmise nastává kvůli schopnosti gliových buněk vyvolat excitabilitu se změnami v koncentracích Ca2+. Změny v koncentraci Ca2+ korelují s proudy z neuronů zprostředkovaných NMDA receptory, které jsou měřeny v sousedních neuronech ventrobasalu (VB) thalamu. Protože gliové buňky výrazně převyšují počet neuronů v mozku a tvoří přes 70% všech buněk v centrálním nervovém systému, mají gliotransmitery uvolněné astrocyty potenciál být velmi vlivné a důležité v centrálním nervovém systému, stejně jako v jiných nervových systémech v celém těle. Tyto buňky nenesou pouze funkce strukturální podpory, ale mohou se také podílet na komunikaci mezi buňkami s neurony, mikrogliemi a dalšími astrocyty přijímáním vstupů, organizováním informací a vysíláním chemických signálů. Ca2+ signál z astrocytu se může také podílet na řízení průtoku krve v mozku.
Bylo prokázáno, že gliotransmitery řídí vývoj synapse a regulují synaptickou funkci a jejich uvolňování může vést k parakrinnímu působení na astrocyty a také k regulaci neurotransmise. Definice gliotransmiterů není definována pouze jeho přítomností v gliálních buňkách, ale je určena i jinými faktory, včetně jeho metabolické dráhy. Také funkce gliotransmiterů se liší podle jejich typu a každý gliotransmiter má specifický cílový receptor a účinek.
Gliální buňky jsou důležité pro hormonální a neuroendokrinní funkci v centrálním nervovém systému a mají aktivní roli ve spánku, kognici, synaptické funkci a plasticitě a podporují remyelinizaci a regeneraci poraněné nervové tkáně. Mezi další funkce patří regulace neurosekrečních neuronů a uvolňování hormonů.
Mezi hlavní typy gliotransmiterů uvolňovaných z astrocytů patří glutamát, ATP a D-serin. Glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému, který může být také definován jako gliotransmiter díky své schopnosti zvyšovat koncentrace cytosolového Ca2+ v astrocytech. [5, 11] Mezi jeho hlavní cílové receptory patří kainátové receptory, metabotropní glutamátové receptory (mGluR), a zejména N-methyl D-aspartátové receptory (NMDAR). [1,3] NMDAR jsou glutamátergní receptory, které hrají důležitou roli v synaptické plasticitě. Mezi další funkce tohoto gliotransmiteru patří synchronní depolarizace, zvyšující frekvenci postsynaptických proudů, a také zvyšující pravděpodobnost uvolnění a frekvenci postsynaptických proudů závislých na AMPA receptorech NMDAR jsou řízeny napěťově řízeným kanálovým receptorem, který je blokován hořčíkem. Vápník může vstupovat kanály NMDAR díky depolarizaci buňky, která odstraňuje blok hořčíku, a tím aktivuje tyto receptory.
ATP je gliotransmiter, který se uvolňuje z astrocytů a omezuje neuronální aktivitu. ATP se zaměřuje na P2X receptory, P2Y a A1 receptory. ATP má jako gliotransmiter několik funkcí, včetně injekce AMPA receptorů do postsynaptického terminálu, parakrinní aktivity prostřednictvím vápníkových vln v astrocytech a potlačení synaptického přenosu. Neuronální aktivita je v sítnici řízena schopností molekuly hyperpolarizovat neuron přeměnou z ATP na adenosin. ATP hraje roli při usnadňování neurozánětu a remyelinizace vstupem do extracelulárního prostoru buňky po poranění za účelem aktivace purinergních receptorů, které zvyšují produkci gliotransmiterů. Mechanismus uvolňování ATP z astrocytů není dobře znám. Ačkoli není jasné, zda je či není gliotransmise zprostředkovaná ATP závislá na vápníku, předpokládá se, že uvolňování ATP je částečně závislé na Ca2+ a SNARE proteinech a zahrnuje více cest, přičemž exocytóza je navrhovaným způsobem uvolňování. [4,11]
Komunikace mezi buňkami
Zatímco neurotransmise je definována jako výměna informací mezi neurony, ke gliotransmisi nedochází pouze mezi astrocyty, ale také mezi astrocyty, neurony a mikrogliemi. Mezi astrocyty může být zahájena „Ca[2+] vlna“ aktivity, i když nejsou ve vzájemném kontaktu, což stimuluje uvolňování gliotransmiterů.
Gliotransmise se může objevit také mezi dvěma typy gliálních buněk: astrocyty a mikroglií. Vlny vápníku v intracelulární matrici astrocytu mohou způsobit reakci v mikrogliích s přítomností ATP v extracelulární matrici. Jedna studie prokázala, že mechanická stimulace způsobila, že astrocyty uvolnily ATP, což následně způsobilo opožděnou reakci vápníku v mikrogliích, což naznačuje, že komunikace mezi astrocyty a mikrogliemi by mohla být zprostředkována ATP.
Komunikace mezi astrocyty a neurony je velmi důležitá pro funkci neuronů. „Tripartitní synapse“ je nejčastějším příkladem mezibuněčné komunikace mezi astrocyty a neurony a zahrnuje pre- a postsynaptické zakončení dvou neuronů a jednoho astrocytu. Astrocyty mají schopnost modulovat neuronální aktivitu, buď způsobuje vzrušující nebo inhibuje synaptický přenos, v závislosti na typu uvolněného gliotransmitteru, konkrétně glutamátu, který má typicky excitační vliv na neurony, nebo ATP, který typicky inhibuje určité presynaptické funkce neuronů.
Skutečnost, že uvolnění gliotransmiterů prostřednictvím zvýšení vápníku způsobuje synaptický přenos, vede k myšlence „tripartitní synapse“. Tripartitní synapse zahrnuje lokalizaci astrocytů a synapsí a je konceptem synaptické fyziologie, ve které existují tři části synapse: presynaptická koncovka, postsynaptická koncovka a mezi nimi astrocyt. Jeden model tripartitní synapse ukazuje presynaptickou a postsynaptickou koncovku ležící vedle sebe, kterou je astrocyt obtočen kolem postsynaptické koncovky. Lokalizace a prostorové rozložení tří prvků tripartitní synapse se však liší v různých oblastech mozku. Draslíkové kanály mezi astrocytem a presynaptickou koncovkou umožňují uvolnění K+ iontů a zabránění akumulaci po neuronální aktivitě. Uvolnění neurotransmiterů z presynaptických váčků také aktivuje metabotropní receptory na astrocytu, které pak způsobují uvolnění gliotransmiterů z buňky astrocytem.
Astrocyt je obousměrný, což znamená, že může komunikovat a vyměňovat si informace s pre- i postsynaptickými elementy. Komunikace je primárně řízena změnou koncentrací Ca2+, což způsobuje excitabilitu uvnitř astrocytu. Schopnost člověka reagovat na změny ve vnějším i vnitřním prostředí se zvyšuje díky hormonální regulaci tripartitní synapse.
Role ve zdraví a nemoci
Předpokládá se, že zvýšení gliotransmise může přispívat k epilepsii, zatímco snížení může přispívat ke schizofrenii. Také se ukázalo jako užitečné počítat počet astrocytů; u pacientů s depresí se ukazuje, že mají nižší počet astrocytů. Další výzkum a pochopení korelace mezi gliotransmisí a neurologickými poruchami by mohlo vést k novým cílům terapeutické léčby v mozku. Studie také ukázaly, že zvýšená a snížená stimulace NMDAR, která je řízena astrocyty, hraje roli v různých neurodegenerativních poruchách. Patří mezi ně Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, stejně jako schizofrenie, mrtvice a epilepsie.
Předpokládá se, že některé neurodegenerativní poruchy, zejména schizofrenie a epilepsie, mohou být částečně způsobeny různou úrovní gliotransmise a dráždivosti vápníku. Jedna teorie, nazývaná glutamátová hypotéza schizofrenie, naznačuje, že nedostatek glutamátu, který vede k dysfunkci NMDAR v presynaptickém terminálu, je považován za příčinu příznaků schizofrenie. Podle výzkumů bylo prokázáno, že tato hypofunkčnost NMDAR je způsobena nižším množstvím gliotransmise zprostředkované D-serinem. Skutečnost, že cykloserin, který působí jako agonista vazebného místa NMDAR, se používá v léčbě pacientů se schizofrenií, dále podporuje hypotézu glutamátu. V případě epilepsie je známo, že glutamát hraje roli v synchronních depolarizacích. To vedlo vědce k domněnce, že excitace epileptických výbojů může být způsobena glutamátem zprostředkovanou gliotransmisí. Ačkoli některé studie ukazují, že všechny excitace způsobené gliotransmisí vedou k epileptickým výbojům, mohlo by to možná zvýšit intenzitu délky epileptiformní aktivity.
Prvních 5 uvedených přenašečů je primárně excitačních a může tak vést k nervové apoptóze prostřednictvím excitotoxicity, je-li vyjádřena ve velkém množství. Z neurodegenerativních onemocnění existují důkazy alespoň pro Alzheimerovu chorobu, které ukazují na zvýšenou aktivaci glií a množství (glie i astrocytů), které doprovází současné snížení množství neuronů . Nadměrné množství gliotransmitteru TNF, dokumentovaného v mozkomíšním moku u Alzheimerovy choroby, hraje podle hypotézy roli v patogenezi této poruchy, možná dysregulující synaptické mechanismy, které jsou modulovány TNF .
1. D’Ascenzo, Marcello, Tommaso Fellin,Miho Terunuma, Raquel Revilla-Sanchez, David F. Meaney, Yves P. Auberson, Stephen J. Moss a Philip G. Haydon. (2007). „mGluR5 stimuluje gliotransmisi v nucleus accumbens.“ 104 (6): 1995-2000.
2. Garcia-Segura, Luis M. a Margaret M. McCarthy. (2004). „Minireview: Role of Glia in Neuroendocrine Function. Endokrinologie. 145(3): 1082-1086.
3. Halassa M, T Fellin, a P Hayden. (2006) „Tripartitní synapse: role pro gliotransmisi ve zdraví a nemoci.“ Trendy v molekulární medicíně.13 (2):
4. Koizumi S, K Fujishita, a K Inoue, „Regulace komunikace mezi buňkami zprostředkovaná astrocytickým ATP.“ 1:211-217.
6. Mothet, Jean-Pierre, Lordano Pollegioni, Gilles Ouanounou, Magalie Martineau, Philippe Fossier, a Gérard Baux. (2005). „Aktivace receptoru glutamátu spouští uvolnění gliotransmitteru D-serinu závislého na kalciu a SNARE závislého na proteinu.“ 102 (15): 5606-5611.
8. Parea, G. And A. Araque. (2005). „Synaptická regulace vápenatého signálu astrocytů.“ J Neural Transm 112: 127-135.
9. Rivera EJ, Goldin A, Fulmer N, Tavares R, Wands JR, de la Monte SM. (2005). „Exprese a funkce inzulínu a inzulínu podobného růstového faktoru se zhoršuje s progresí Alzheimerovy choroby: souvislost se snížením acetylcholinu v mozku“. J Alzheimers Dis. 8 (3): 247-68. PMID 16340083.
10. Walter, Lisa, Thien Dinh, a Nephi Stella. (2004). „ATP vyvolává rychlý a výrazný nárůst produkce 2-Arachidonoylglycerolu pomocí Astrocytů, odpověď omezená monocylglycerolovou lipázou.“ J Neuroscience. 24 (3): 8068-8074.
11. Zhang, Q. and P.G. Haydon. (2005). „Role pro gliotransmisi v nervovém systému.“ J Neural Transm 112: 121-125.
12. Tobinick E. and Gross, H. (2008). „Rychlé zlepšení verbální plynulosti a afázie po perispinálním etanerceptu u Alzheimerovy choroby.“ BMC Neurol. 2008 Jul 21; 8:27. PMID: 18644112.