Strukturální vzorec indolu
Indolové alkaloidy jsou třídou alkaloidů obsahujících strukturní část indolu; mnoho indolových alkaloidů také obsahuje izoprenové skupiny. Obsahuje více než 4100 známých různých sloučenin a je jednou z největších tříd alkaloidů. Mnoho z nich má významnou fyziologickou aktivitu s psychologickými účinky. Například aminokyselina tryptofan je biochemickým prekurzorem indolových alkaloidů.
Tvoří jednu z mojorových skupin halucinogenů a psychedelických drog včetně:
Pierre Joseph Pelletier (1788–1842), objevitel strychninu a jeden ze zakladatelů alkaloidní chemie
Působení některých indolových alkaloidů je známo již po věky. Aztékové používali houby psilocybin, které obsahují alkaloidy psilocybin a psilocin. Kvetoucí rostlina Rauwolfia serpentina, která obsahuje reserpin, byla v Indii běžným lékem kolem roku 1000 př. n. l. Afričané používali jako stimulant kořeny trvalého keře deštného pralesa Iboga, který obsahuje ibogain. Infuze semen fazole Calabar byla podávána lidem obviněným ze zločinu v Nigérii: její odmítnutí žaludkem bylo považováno za znamení neviny, jinak byla osoba zabita působením fysostigminu, který je v rostlině přítomen a který způsobuje ochrnutí srdce a plic.
Konzumace žita a příbuzných obilovin kontaminovaných houbou Claviceps purpurea způsobuje u lidí a dalších savců otravu námelem a ergotismus. Vztah mezi námelem a ergotismem byl prokázán až v roce 1717 a alkaloid ergotamin, jedna z hlavních účinných látek námelu, byl izolován v roce 1918.
První indolový alkaloid, strychnin, izolovali Pierre Joseph Pelletier a Joseph Bienaimé Caventou v roce 1818 z rostlin rodu Strychnos. Správný strukturní vzorec strychninu byl určen až v roce 1947, i když přítomnost strychninu ve struktuře indolového jádra byla zjištěna o něco dříve. Samotný indol získal Adolf von Baeyer v roce 1866 při rozkladu indiga.
V závislosti na jejich biosyntéze se rozlišují dva typy indolových alkaloidů; isoprenoidy a neiisoprenoidy. Mezi posledně jmenované patří terpenoidní strukturální prvky, syntetizované živými organismy z dimethylallylpyrofosfátu (DMAPP) a/nebo isopentenylpyrofosfátu (IPP):
Existují také čistě strukturní klasifikace založené na přítomnosti karbazolu, β-karbolinu nebo jiných jednotek v uhlíkové kostře molekuly alkaloidu. U dvou indolových skupin je známo přibližně 200 dimerních indolových alkaloidů.
Neisoprenoidní indolové alkaloidy
Počet známých neisoprenoidních indolových alkaloidů je malý ve srovnání s počtem indolových alkaloidů.
Jedním z nejjednodušších a přesto rozšířených derivátů indolu jsou biogenní aminy tryptamin a 5-hydroxytryptamin (serotonin). Ačkoli jejich přiřazení k alkaloidu není všeobecně akceptováno, oba se nacházejí v rostlinách a živočiších. Kostra tryptaminu je součástí naprosté většiny indolových alkaloidů. Takže N,N-dimethyltryptamin (DMT), psilocin a jeho fosforylovaný psilocybin také nejjednodušší deriváty tryptaminu. Některé jednoduché indolové alkaloidy neobsahují tryptamin, například gramin a glycozolin (posledně jmenovaný je derivátem karbazolu).
Jednoduché deriváty β-karbolinu
Prevalence β-karbolinových alkaloidů je spojena s lehkostí tvorby β-karbolinového jádra z tryptaminu v intramolekulární Mannichově reakci. Jednoduché (neiisoprenoidní) deriváty β-karbolinu zahrnují harmin, harmalin, harman a o něco složitější strukturu canthinonu. Harmalin byl poprvé izolován v roce 1841 Goegelem a harmin v roce 1847 Fritschem.
Pyroloindolové alkaloidy tvoří poměrně malou skupinu derivátů tryptaminu. Vznikají metylací indolového jádra na pozici 3 a následnou nukleofilní adicí na atomu uhlíku na pozici 2 s uzavřením ethylaminové skupiny do kruhu. Typickým zástupcem této skupiny je fysostigmin, který byl izolován Jobstem a Hessem v roce 1864.
Isoprenoidní indolové alkaloidy
Isoprenoidní indolové alkaloidy zahrnují zbytky tryptofanu nebo tryptaminu a isoprenoidní stavební bloky odvozené od dimethylallylpyrofosfátu a isopentenylpyrofosfátu.
Námelové alkaloidy jsou třídou hemiterpenoidních indolových alkaloidů příbuzných kyselině lysergové, která se zase tvoří ve vícestupňových reakcích zahrnujících tryptofan a DMAPP. Mnoho námelových alkaloidů jsou amidy kyseliny lysergové. Nejjednodušším takovým amidem je ergin a složitější lze rozlišit do následujících skupin:
Ergotinin, objevený v roce 1875, a ergotoxin (1906) byly následně prokázány jako směs několika alkaloidů. V čisté formě byly první námelové alkaloidy, ergotamin a jeho izomer ergotaminin izolovány Arthurem Stollem v roce 1918.
Většina monoterpenoidních alkaloidů obsahovala fragment C9 nebo C10 pocházející ze secologaninu. V závislosti na struktuře tohoto fragmentu patří tyto alkaloidy do tříd Corynanthe, Iboga a Aspidosperma pojmenovaných podle typického rodu nebo druhu rostliny, které takové alkaloidy obsahují. Monoterpenoidní část jejich uhlíkové kostry je znázorněna níže na příkladu alkaloidů ajmalicinu a katarancinu. Kroužkované atomy uhlíku v alkaloidech, které obsahují fragment C9 místo C10, chybí.
Korynanthé alkaloidy zahrnují nezměněnou kostru secologaninu, který je modifikován v alkaloidech Iboga a Aspidosperma. Někteří zástupci monoterpenoidních indolových alkaloidů:
Je známo více než 200 dimerických indolových (bisindolových) alkaloidů. Vznikají v živých organismech dimerizací monomerních indolových bází v následujících reakcích:
Kromě bisindolových alkaloidů existují dimerní alkaloidy, které vznikají dimerizací indolového monomeru s jiným typem alkaloidu. Příkladem je tubulosin skládající se z indolových a isochinolinových fragmentů.
Mezi rostliny, které jsou bohaté na neisoprenoidní indolové alkaloidy, patří harmal (Peganum harmala), který obsahuje harman, harmin a harmalin, a fazole Calabar (Physostigma venenosum) obsahující fysostigmin. Někteří členové čeledi Convolvulaceae, zejména Ipomoea violacea a Turbina corymbosa, obsahují ergoliny a lysergamidy. Navzdory značné strukturální rozmanitosti je většina monoterpenoidních indolových alkaloidů lokalizována do tří čeledí dicotyledonových rostlin: Apocynaceae (rody Alstonia, Aspidosperma, Rauwolfia a Catharanthus), Rubiaceae (Corynanthe) a Loganiaceae (Strychnos).
Indolní alkaloidy se vyskytují také v houbách. Například psilocybinové houby obsahují deriváty tryptaminu a Claviceps deriváty kyseliny lysergové. Kůže mnoha druhů ropuch rodu Bufo obsahuje derivát tryptaminu, bufoteninu a kůže a jed druhu Bufo alvarius (Colorado River Toad) obsahuje 5-MeO-DMT. Serotonin, který je důležitým neurotransmiterem u savců, lze také připsat jednoduchým indolovým alkaloidům.
Biogenetickým prekurzorem všech indolových alkaloidů je aminokyselina tryptofan. U většiny z nich je prvním krokem syntézy dekarboxylace tryptofanu za vzniku tryptaminu. Dimethyltryptamin (DMT) vzniká z tryptaminu metylací za účasti koenzymu S-adenosyl methioninu (SAM). Psilocin se vyrábí z dimethyltryptaminu oxidací a následně se fosforyluje na psilocybin.
V biosyntéze serotoninu není meziproduktem tryptamin, ale 5-hydroxytryptofan, který je následně dekarboxylován na 5-hydroxytryptamin (serotonin).
K biosyntéze β-karbolinových alkaloidů dochází tvorbou Schiffovy báze z tryptaminu a aldehydu (nebo kyseliny keto) a následnou intramolekulární Mannichovou reakcí, kde C(2) atom uhlíku indolu slouží jako nukleofil. Poté je aromaticita obnovena ztrátou protonu na atomu C(2). Vzniklý tetrahydro-β-karbolinový skelet pak postupně oxiduje na dihydro-β-karbolin a β-karbolin. Při tvorbě jednoduchých β-karbolinových alkaloidů, jako je harmin a harmalin, působí kyselina pyruvová jako kyselina keto. Při syntéze monoterpenoidních indolových alkaloidů hraje roli aldehydu secologanin. Podobným způsobem se v živých organismech syntetizují i pirroloindole alkaloidy.
Biosyntéza monoterpenoidních indolových alkaloidů začíná Mannichovou reakcí tryptaminu a secologaninu; vzniká tak strictosidin, který se přeměňuje na 4,21-dehydrogeissoschizin. Biosyntéza většiny alkaloidů obsahujících nezpůsobilou monoterpenoidní část (typ Corynanthe) pak probíhá cyklizací s tvorbou katenaminu a následnou redukcí na ajmalicin za přítomnosti nikotinamidu adenindinukleotid fosfátu (NADPH). V biosyntéze ostatních alkaloidů se 4,21-dehydrogeissoschizin nejprve přeměňuje na preaquamycin (alkaloid podtypu strychnos, typ Corynanthe), z něhož vznikají další alkaloidy podtypu strychnos a typů Iboga a Aspidosperma. Bisindolové alkaloidy vinblastin a vinkristin vznikají reakcí katarancinu (alkaloid typu Iboga) a vindolinu (typ Aspidosperma).
Tryptamin (vlevo) a fenethylamin (vpravo) části molekuly kyseliny lysergové
Indolní alkaloidy působí na centrální a periferní nervový systém. Kromě toho bisindolové alkaloidy vinblastin a vinkristin vykazují antineoplastický účinek.
Vzhledem ke strukturálním podobnostem se serotoninem může mnoho tryptaminů interagovat se serotoninovými 5-HT receptory. Hlavní účinek serotonergních psychedelik, jako jsou LSD, DMT a psilocybin, souvisí s tím, že jsou agonisty 5-HT2A receptorů. Oproti tomu gramin je antagonistou 5-HT2A receptoru.
Ergoliny, jako je kyselina lysergová, obsahují strukturální prvky tryptaminu i fenylethylaminu a působí tak na celou skupinu 5-HT receptorů, adrenoreceptorů (většinou typu α) a dopaminových receptorů (většinou typu D2). Ergometrin je tedy částečným agonistou α-adrenergních a 5-HT2 receptorů, a tím zužuje cévy a stimuluje zúžení dělohy. Dihydroergotamin je selektivnější k α-adrenergním receptorům a má slabší účinek na serotoninové receptory. Ergometrin je agonistou α-adrenergních, 5-HT2 a částečně D2 receptorů. Ve srovnání s ostatními námelovými alkaloidy má ergometrin větší selektivitu při stimulaci dělohy. LSD, polosyntetický psychedelický ergolin, je agonistou 5-HT2A, 5-HT1A a v menší míře D2 receptorů a má silný psychedelický účinek.
Některé monoterpenoidní indolové alkaloidy také interagují s adrenoreceptory. Například ajmalicin je selektivní antagonista α1-adrenergních receptorů, a proto má antihypertenzní účinek. Johimbin je selektivnější k α2 adrenoreceptoru; blokádou presynaptických α2-adrenoreceptorů zvyšuje uvolňování norepinefrinu, čímž zvyšuje krevní tlak. Johimbin se používal k léčbě erektilní dysfunkce u mužů, dokud se neobjevily účinnější léky.
Některé alkaloidy ovlivňují obrat monoaminů nepřímo. Takže harmin a harmalin jsou reverzibilní selektivní inhibitory monoaminooxidázy-A. Reserpin snižuje koncentraci monoaminů v presynaptických a synaptických neuronech, čímž vyvolává antihypertenzní a antipsychotické účinky.
Methylergometrin-maleinát (Methergin)
Rostliny a houby, které obsahují indolové alkaloidy, mají dlouhou historii používání v tradiční medicíně. Rauwolfia serpentina, která obsahuje jako účinnou látku reserpin, se v Indii používala více než 3000 let k léčbě hadích uštknutí a šílenství. Ve středověké Evropě se výtažky z námele používaly při potratech v medicíně.
Později se k rostlinám připojily čisté přípravky indolových alkaloidů. Reserpin byl druhým (po chlorpromazinu) antipsychotickým lékem; vykazoval však relativně slabý účinek a silné vedlejší účinky a k tomuto účelu se již nepoužívá. Místo toho se předepisuje jako antihypertenzivum, často v kombinaci s jinými látkami.
Studie na zvířatech ukázaly, že ibogain má potenciál v léčbě závislostí na heroinu, kokainu a alkoholu, což je spojeno s antagonismem ibogainu vůči NMDA-receptorům. Lékařskému využití ibogainu brání jeho právní status, protože je v mnoha zemích zakázán jako silná psychedelická droga s nebezpečnými důsledky předávkování. Nicméně ilegální síť v Evropě a Spojených státech poskytuje ibogain pro léčbu drogové závislosti.
Od dávných dob se jako psychedelické drogy používaly rostliny obsahující indolové alkaloidy. Aztékové používali a Mazatečtí lidé nadále používají houby psilocybin a psychoaktivní semena druhů ranní slávy jako je Ipomoea tricolor. Amazonské kmeny používají psychedelickou infuzi, ayahuascu, vyrobenou z Psychotria viridis a Banisteriopsis caapi. Psychotria viridis obsahuje psychedelickou drogu DMT, zatímco Banisteriopsis caapi obsahuje alkaloidy harmala, které působí jako inhibitory monoaminooxidázy. Předpokládá se, že hlavní funkcí alkaloidů harmala v ayahuasce je zabránit metabolizaci DMT v trávicím traktu a játrech, takže může procházet hematoencefalickou bariérou, zatímco přímý účinek alkaloidů harmala na centrální nervový systém je minimální. Jed ropuchy z řeky Colorado, Bufo alvarius, mohl být použit jako psychedelická droga, jeho aktivními složkami jsou 5-MeO-DMT a bufotenin. Jedním z nejběžnějších rekreačních psychedelických léků, LSD, je polosyntetický ergolin (který obsahuje indolovou složku).