Inzulín

Idealizovaný diagram ukazuje kolísání krevního cukru (červená) a hormonu snižujícího cukr inzulínu (modrá) u lidí v průběhu dne obsahujícího tři jídla. Kromě toho je zvýrazněn účinek jídla bohatého na cukr oproti jídlu bohatému na škrob.

Inzulín se používá medicínsky k léčbě některých forem diabetes mellitus. Pacienti s diabetes mellitus 1. typu jsou závislí na zevním inzulínu (nejčastěji aplikovaném subkutánně) pro jejich přežití, protože hormon již není produkován interně. Pacienti s diabetes mellitus 2. typu jsou inzulín rezistentní, a kvůli tomu mohou trpět relativním nedostatkem inzulínu; někteří pacienti s diabetem 2. typu mohou nakonec potřebovat inzulín, když jiné léky nedokážou dostatečně kontrolovat hladinu glukózy v krvi.

Inzulin je peptidový hormon složený z 51 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 5808 Da. Vyrábí se na ostrůvcích Langerhans ve slinivce břišní. Název pochází z latinského insula pro „ostrov“.

Prekurzor proinzulinu je kódován genem INS.

Byla identifikována celá řada mutantních alel se změnami v kódující oblasti. Existuje gen typu read-through, INS-IGF2, který se překrývá s tímto genem v 5′ oblasti a s genem IGF2 v 3′ oblasti.

V promotorové oblasti genu lidského inzulinu existuje několik regulačních sekvencí, na které se vážou transkripční faktory.

Obecně platí, že A-boxy se vážou na Pdx1 faktory, E-boxy se vážou na NeuroD, C-boxy se vážou na MafA a cAMP odezvové prvky na CREB.

Existují také tlumiče, které brání transkripci.

Uvnitř obratlovců je podobnost inzulínů extrémně blízká. Bovinní inzulín se liší od lidského pouze ve třech aminokyselinových reziduích a prasečí inzulín v jednom. Dokonce i inzulín z některých druhů ryb je natolik podobný lidskému, že je klinicky účinný i u člověka. Inzulín u některých bezobratlých (např. hlístice Caenorhabditis elegans) je docela blízký lidskému inzulínu, má podobné účinky i uvnitř buněk a produkuje se velmi podobně. Inzulín se během evoluční doby silně zachoval, což svědčí o jeho stěžejní roli v metabolické kontrole zvířat. C-peptid proinzulínu (pojednáno později) se však mezi jednotlivými druhy liší mnohem více; je to také hormon, ale druhotný.

Syntéza, fyziologické účinky a degradace

Inzulín vzniká ve slinivce břišní a uvolňuje se, když je zjištěn některý z několika podnětů. Patří mezi ně požití bílkovin a glukóza v krvi (z potravy, která při trávení produkuje glukózu – charakteristicky se jedná o sacharidy, i když ne všechny typy produkují glukózu, a tím i zvýšení hladiny glukózy v krvi). V cílových buňkách iniciují transdukci signálu, která má za následek zvýšení vychytávání a skladování glukózy. Nakonec dochází k degradaci inzulínu, čímž je odpověď ukončena.

Inzulín prochází rozsáhlou posttranslační modifikací podél produkční cesty. Produkce a sekrece jsou do značné míry nezávislé; připravený inzulín je skladován a čeká na sekreci. Jak C-peptid, tak zralý inzulín jsou biologicky aktivní. Buněčné složky a proteiny na tomto obrázku nejsou v takovém měřítku.

U savců se inzulín syntetizuje ve slinivce břišní v rámci beta buněk (β-buněk) ostrůvků Langerhansu. Jeden milion až tři miliony ostrůvků Langerhansu (ostrůvků slinivky břišní) tvoří endokrinní část slinivky břišní, což je primárně exokrinní žláza. Endokrinní část tvoří pouze 2% celkové hmotnosti slinivky břišní. V rámci ostrůvků Langerhansu tvoří beta buňky 60-80% všech buněk.

Doporučujeme:  Bolest hlavy

V beta buňkách je inzulín syntetizován z molekuly preinzulínového prekurzoru proinzulínu působením proteolytických enzymů, známých jako prohormon konvertázy (PC1 a PC2), a také exoproteázy karboxypeptidázy E. Tyto modifikace proinzulínu odstraňují středovou část molekuly (tj. C-peptid) z C- a N- koncových konců proinzulínu. Zbývající polypeptidy (celkem 51 aminokyselin), B- a A- řetězce, jsou spojeny disulfidovými vazbami/disulfidovými vazbami. Matoucí je, že primární sekvence proinzulínu se pohybuje v pořadí „B-C-A“, protože B a A řetězce byly identifikovány na základě hmotnosti a C peptid byl objeven až po ostatních.

Endogenní produkce inzulínu je regulována v několika krocích podél cesty syntézy:

Bylo prokázáno, že inzulín a s ním související bílkoviny se produkují také uvnitř mozku a že snížená hladina těchto bílkovin souvisí s Alzheimerovou chorobou.

Beta buňky na ostrůvcích Langerhans uvolňují inzulín ve dvou fázích. První fáze uvolňování inzulínu se rychle spouští v reakci na zvýšené hladiny glukózy v krvi. Druhá fáze je trvalé, pomalé uvolňování nově vzniklých váčků, které se spouští nezávisle na cukru. Popis první fáze uvolňování je následující:

To je hlavní mechanismus uvolňování inzulínu. Kromě toho dochází k určitému uvolňování inzulínu obecně při příjmu potravy, nejen při příjmu glukózy nebo sacharidů, a beta buňky jsou také poněkud ovlivněny autonomním nervovým systémem. Signalizační mechanismy kontrolující tyto vazby nejsou zcela pochopeny.

Mezi další látky, o nichž je známo, že stimulují uvolňování inzulínu, patří aminokyseliny z požitých bílkovin, acetylcholin, uvolňovaný z bloudivých nervových zakončení (parasympatický nervový systém), cholecystokinin[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text], uvolňovaný enteroendokrinními buňkami střevní sliznice a glukózo-dependentním inzulinotropním peptidem (GIP). Tři aminokyseliny (alanin, glycin a arginin) působí podobně jako glukóza tím, že mění membránový potenciál beta buněk. Acetylcholin spouští uvolňování inzulínu prostřednictvím fosfolipázy C, zatímco poslední působí mechanismem adenylátcyklázy.

Sympatický nervový systém (prostřednictvím alfa2-adrenergní stimulace, jak je prokázáno agonisty klonidinem nebo metyldopou) inhibuje uvolňování inzulínu. Stojí však za zmínku, že cirkulující adrenalin aktivuje Beta2-receptory na Beta buňkách na pankreatických ostrůvcích a podporuje tak uvolňování inzulínu. To je důležité, protože svaly nemohou těžit ze zvýšeného krevního cukru, který je důsledkem adrenergní stimulace (zvýšená glukoneogeneze a glykogenolýza z inzulínu s nízkou hladinou v krvi: stav glukagonu), pokud není přítomen inzulín, který umožňuje translokaci GLUT-4 ve tkáni. Proto norepinefrin, počínaje přímou innervací, inhibuje uvolňování inzulínu prostřednictvím alfa2-receptorů, následně cirkulující adrenalin z adrenální dřeně stimuluje beta2-receptory a tím podporuje uvolňování inzulínu.

Když hladina glukózy klesne na obvyklou fyziologickou hodnotu, uvolňování inzulínu z beta buněk se zpomalí nebo zastaví. Pokud hladina glukózy v krvi klesne níže, zejména na nebezpečně nízké hodnoty, uvolňování hyperglykemických hormonů (nejvýrazněji glukagonu z alfa buněk Islet of Langerhans) nutí uvolňovat glukózu do krve z buněčných zásob, především jaterních buněk glykogenu. Zvýšením hladiny glukózy v krvi hyperglykemické hormony korigují život ohrožující hypoglykémii. Uvolňování inzulínu je silně inhibováno stresovým hormonem norepinefrinem (noradrenalin), což vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi během stresu.

Doporučujeme:  Úvod do statistiky

Důkaz zhoršeného uvolňování inzulínu v první fázi lze pozorovat v glukózovém tolerančním testu, který byl prokázán podstatně zvýšenou hladinou glukózy v krvi po 30 minutách, výrazným poklesem o 60 minut a rovnoměrným návratem k výchozím hodnotám v následujících hodinových časových intervalech.

Uvolňování inzulínu ze slinivky břišní osciluje s periodou 3-6 minut.

V buněčných membránách jsou speciální transportní proteiny, kterými může glukóza z krve vstupovat do buňky. Tyto transportéry jsou nepřímo pod kontrolou krevního inzulínu v určitých typech tělesných buněk (např. svalové buňky). Nízké hladiny cirkulujícího inzulínu nebo jeho absence brání vstupu glukózy do těchto buněk (např. u diabetu 1. typu). Častěji však dochází ke snížení citlivosti buněk na inzulín (např. snížená citlivost na inzulín charakteristická pro diabetes 2. typu), což vede ke snížení absorpce glukózy. V obou případech dochází k „hladovění buněk“, úbytku tělesné hmotnosti, někdy extrémnímu. V několika případech dochází k defektu v uvolňování inzulínu ze slinivky břišní. V obou případech je účinek charakteristicky stejný: zvýšená hladina glukózy v krvi.

Aktivace inzulinových receptorů vede k vnitřním buněčným mechanismům, které přímo ovlivňují vychytávání glukózy tím, že regulují počet a činnost proteinových molekul v buněčné membráně, které transportují glukózu do buňky. Byly identifikovány geny, které určují proteiny, které tvoří inzulinový receptor v buněčných membránách, a struktura vnitřku, buněčné membránové části a nyní, konečně po více než deseti letech, mimomembránová struktura receptoru (australští výzkumníci oznámili práci 2Q 2006).

Pokud jde o stimulaci vychytávání glukózy, jsou inzulinem nejsilněji ovlivněny dva typy tkání: svalové buňky (myocyty) a tukové buňky (adipocyty). Ty první jsou důležité kvůli své ústřední roli v pohybu, dýchání, oběhu atd., a ty druhé proto, že akumulují nadbytečnou potravinovou energii proti budoucím potřebám. Dohromady tvoří asi dvě třetiny všech buněk v typickém lidském těle.

Jakmile se molekula inzulínu spojí s receptorem a začne působit, může být uvolněna zpět do extracelulárního prostředí nebo může být buňkou degradována. Rozklad obvykle zahrnuje endocytózu komplexu inzulínových receptorů následovanou působením enzymu degradujícího inzulín. Většina molekul inzulínu je degradována jaterními buňkami. Odhaduje se, že molekula inzulínu, která je endogenně produkována beta buňkami pankreatu, je degradována přibližně do jedné hodiny po jejím počátečním uvolnění do oběhu (poločas rozpadu inzulínu ~ 70 minut).

Existuje několik stavů, při kterých je porucha inzulínu patologická:

Syntetický „lidský“ inzulín se nyní vyrábí pro široké klinické využití za použití technik genetického inženýrství s využitím technologie rekombinantní DNA. V poslední době se výzkumníkům podařilo zavést gen pro lidský inzulín do rostlin a produkovat inzulín v rostlinách, konkrétně šafrán. Předpokládá se, že tato technika sníží výrobní náklady.

Doporučujeme:  Acmegeneze

Několik z nich jsou mírně modifikované verze lidského inzulínu, které sice mají klinický účinek na hladinu glukózy v krvi, jako by to byly přesné kopie, ale byly navrženy tak, aby měly poněkud odlišné charakteristiky absorpce nebo trvání účinku. Obvykle jsou označovány jako „inzulínová analoga“. Například první dostupný inzulín lispro nevykazuje zpožděný absorpční účinek, který se vyskytuje u „běžného“ inzulínu, a začíná účinkovat již za 15 minut. Jeho použití tedy nevyžaduje předběžné plánování, které je nutné u jiných inzulínů, které začínají účinkovat mnohem později (až mnoho hodin) po podání. Dalším typem je inzulín s prodlouženým uvolňováním; první z nich byl „inzulín glargin“. Ty mají ustálený účinek po celou dobu své účinnosti, bez vrcholu a poklesu účinku u jiných inzulínů; obvykle mají inzulínový účinek delší dobu od 18 do 24 hodin.

Na rozdíl od mnoha jiných léků nelze inzulín v současnosti užívat perorálně. Stejně jako téměř všechny ostatní bílkoviny zavedené do gastrointestinálního traktu je redukován na fragmenty (dokonce i jednotlivé složky aminokyselin), načež je veškerá „inzulínová aktivita“ ztracena. Proběhl určitý výzkum způsobů ochrany inzulínu před trávicím traktem, aby mohl být podáván perorálně nebo sublingválně. I když jde o experimenty, několik společností má dnes v klinických studiích u lidí různé lékové formy, které by se v případě úspěchu mohly během několika let dočkat komercializace.

Inzulin se obvykle užívá jako subkutánní injekce injekčními stříkačkami na jedno použití s jehlami, inzulinovou pumpou nebo inzulinovými pery s jehlami na opakované použití.

GnRH · TRH · Dopamin · CRH · GHRH/Somatostatin  · Melanin Koncentrační hormon

α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) · Prolaktin · POMC (CLIP, ACTH, MSH, Endorfiny, Lipotropin) · GH

Adrenální kůra: aldosteron · kortizol · DHEA Adrenální medula: epinefrin · noradrenalin

Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) · kalcitonin Paratyroid: PTH

Testis: testosteron · AMH · inhibin

Vaječník: estradiol · progesteron · activin a inhibin · relaxin (těhotenství)

Placenta: hCG · HPL · estrogen · progesteron

Slinivka: glukagon · inzulín · amylin · somatostatin · pankreatický polypeptid

Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) · Thymopoetin · Thymulin

Trávicí systém: Žaludek: gastrin · ghrelin · Duodenum: CCK · Incretiny (GIP, GLP-1)  · sekretin · motilin · VIP · Ileum: enteroglukagon ·peptid YY · Játra/jiné: Inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)

Adipózová tkáň: leptin · adiponektin · resistin

Ledviny: JGA (renin) · peritubulární buňky (EPO) · kalcitriol · prostaglandin

Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)

noco (d)/cong/tumr, sysi/epon

proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)

Cílové NGF, BDNF, NT-3