Před 80. lety se často spekulovalo, že kanabinoidy vyvolávají své fyziologické a behaviorální účinky prostřednictvím nespecifické interakce s buněčnými membránami, namísto interakce se specifickými receptory vázanými na membrány. Objev prvních kanabinoidních receptorů v 80. letech pomohl tuto debatu vyřešit. Tyto receptory jsou běžné u zvířat a byly nalezeny u savců, ptáků, ryb a plazů. V současnosti existují dva známé typy kanabinoidních receptorů, označované jako CB1 a CB2.
Fytokanabinoidy, nazývané také přírodní kanabinoidy, bylinné kanabinoidy a klasické kanabinoidy, jsou známy pouze tím, že se přirozeně vyskytují v rostlině konopí a jsou koncentrovány ve viskózní pryskyřici, která je produkována v žlázových strukturách známých jako trichomy. Kromě kanabinoidů je pryskyřice bohatá na terpeny, které jsou do značné míry zodpovědné za zápach rostliny konopí.
Fytoanabinoidy jsou téměř nerozpustné ve vodě, ale jsou rozpustné v lipidech, alkoholech a jiných nepolárních organických rozpouštědlech. Jako fenoly však tvoří více ve vodě rozpustných fenolátových solí za silně zásaditých podmínek.
Všechny přírodní kanabinoidy jsou odvozeny ze svých příslušných 2-karboxylových kyselin (2-COOH) dekarboxylací (katalyzované teplem, světlem nebo zásaditými podmínkami).
Z rostliny konopí bylo izolováno nejméně 66 kanabinoidů Napravo jsou uvedeny hlavní třídy přírodních kanabinoidů. Všechny třídy pocházejí ze sloučenin typu cannabigerol a liší se hlavně způsobem, jakým je tento prekurzor cyklizován.
Tetrahydrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD) a cannabinol (CBN) jsou nejrozšířenější přírodní kanabinoidy a obdržely nejvíce studií. Další běžné jsou uvedeny níže:
THC je primární psychoaktivní složkou rostliny. Z lékařského hlediska zřejmě zmírňuje mírnou bolest (analgetikum) a působí neuroprotektivně. THC má přibližně stejnou afinitu k CB1 a CB2 receptorům. Jeho účinky jsou vnímány spíše jako cerebrální.[Jak odkázat a odkázat na shrnutí nebo text]
delta-9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC, THC) a delta-8-tetrahydrokanabinol (Δ8-THC) napodobují působení anandamidu, neurotransmiteru přirozeně produkovaného v těle. THC produkují vysoký obsah spojený s konopím vazbou na CB1 kanabinoidní receptory v mozku.
CBD není psychoaktivní a neovlivňuje ani psychoaktivitu THC.
Z lékařského hlediska se zdá, že zmírňuje křeče, zánět, úzkost a nevolnost.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] CBD má větší afinitu k receptoru CB2 než k receptoru CB1. Je vnímán jako více působící na tělo.[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text]
CBD sdílí prekurzor s THC a je hlavním kanabinoidem v kmenech s nízkým obsahem THC Cannabis.
CBN je primárním produktem odbourávání THC a v čerstvé rostlině ho obvykle není mnoho. Obsah CBN se zvyšuje s odbouráváním THC při skladování a s vystavením světlu a vzduchu. Je jen mírně psychoaktivní a je vnímán jako uklidňující nebo otupující.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Tetrahydrocannabivarin (THCV) je rozšířený v některých jihoafrických a jihovýchodoasijských kmenech konopí. Je to antagonista THC na CB1 receptorech a zmírňuje psychoaktivní účinky THC.
Kanabichromen (CBC) není psychoaktivní a neovlivňuje psychoaktivitu THC, prekurzoru CBD a THC.
Kromě toho může být každá z výše uvedených sloučenin v různých formách v závislosti na pozici dvojné vazby v alicyklickém uhlíkovém kruhu. Je zde možnost záměny, protože existují různé číslovací systémy, které se používají k popisu pozice této dvojné vazby. Podle dnes široce používaného číslovacího systému dibenzopyranu se hlavní forma THC nazývá delta-9-THC, zatímco vedlejší forma se nazývá delta-8-THC. Podle alternativního číslovacího systému terpenů se tyto stejné sloučeniny nazývají delta-1-THC a delta-6-THC.
Většina rostlinných sloučenin kanabinoidů je složena z 21 uhlíkatých sloučenin. Některé se však tímto pravidlem neřídí, především kvůli rozdílům v délce postranního řetězce připojeného k aromatickému kruhu. V THC, CBD a CBN je tento postranní řetězec tvořen pentylovým (5 uhlíkatým) řetězcem. V nejběžnějším homologu je pentylový řetězec nahrazen propylovým (3 uhlíkatým) řetězcem. Kanabinoidy s propylovým postranním řetězcem jsou pojmenovány příponou „varin“ a jsou označovány například THCV, CBDV nebo CBNV. Zdá se, že kratší řetězce zvyšují intenzitu a snižují dobu působení chemických látek.
Konopné rostliny mohou vykazovat velké rozdíly v množství a typu kanabinoidů, které produkují. Směs kanabinoidů produkovaná rostlinou je známá jako profil kanabinoidů rostliny. Selektivní šlechtění bylo použito ke kontrole genetiky rostlin a úpravě profilu kanabinoidů. Například kmeny, které se používají jako vláknina (běžně nazývaná konopí), jsou šlechtěny tak, že mají nízký obsah psychoaktivních chemikálií, jako je THC. Kmeny používané v medicíně jsou často šlechtěny pro vysoký obsah CBD a kmeny používané pro rekreační účely jsou obvykle šlechtěny pro vysoký obsah THC nebo pro specifickou chemickou rovnováhu. Byly vytvořeny některé kmeny s více než 20% THC. [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Kvantitativní analýza kanabinoidního profilu rostliny je obvykle určena plynovou chromatografií (GC), nebo spolehlivěji plynovou chromatografií v kombinaci s hmotnostní spektrometrií (GC/MS). Techniky kapalinové chromatografie (LC) jsou také možné, i když ty jsou často pouze semikvantitativní nebo kvalitativní. Existují systematické pokusy monitorovat kanabinoidní profil konopí v průběhu času, ale jejich přesnost je narušena nelegálním statusem rostliny v mnoha zemích.
Kanabinoidy se mohou podávat kouřením, odpařováním, perorálním požitím, transdermální náplastí, intravenózní injekcí, sublingvální absorpcí nebo rektálním čípkem. Jakmile se kanabinoidy dostanou do těla, většina se metabolizuje v játrech, zejména oxidacemi se smíšenou funkcí cytochromu P450, především CYP 2C9. Doplňování inhibitory CYP 2C9 tak vede k rozšířené intoxikaci.
Některé se kromě metabolizace v játrech ukládají také v tuku. Delta-9-THC se metabolizuje na 11-hydroxy-delta-9-THC, který se poté metabolizuje na 9-karboxy-THC. Některé metabolity konopí mohou být v těle detekovány po několika týdnech.
Produkce kanabinoidů zahrnuje jak syntézu v rostlině, tak separaci určitých typů z tohoto materiálu.
Produkce kanabinoidů začíná, když enzym způsobí, že se geranyl pyrofosfát a kyselina olivetolová spojí a vytvoří CBG. Dále se CBG nezávisle konvertuje na CBD nebo CBC dvěma samostatnými syntázovými enzymy. CBC se pak enzymaticky cyklizuje na THC. U propylových homologů (THCV, CBDV a CBNV) existuje podobná cesta, která je založena na CBGV.
Kanabinoidy lze z rostliny oddělit extrakcí organickými rozpouštědly. Jako rozpouštědla se často používají uhlovodíky a alkoholy. Tato rozpouštědla jsou však hořlavá a mnohá toxická. Alternativní technikou je extrakce superkritickým rozpouštědlem oxidem uhličitým. Přestože tento proces vyžaduje vysoké tlaky, existuje minimální riziko požáru nebo toxicity, odstraňování rozpouštědel je jednoduché a účinné a kvalitu extraktu lze dobře kontrolovat. Po extrakci lze směsi kanabinoidů rozdělit na jednotlivé složky pomocí setřené vakuové destilace nebo jiných destilačních technik. Pro výrobu vysoce čistých kanabinoidů je však obecně nutná chemická syntéza nebo semisyntéza.
Kanabinoidy byly poprvé objeveny ve 40. letech, kdy byly identifikovány CBD a CBN. Struktura THC byla poprvé stanovena v roce 1964.
Vzhledem k molekulární podobnosti a snadnosti syntetické konverze se původně předpokládalo, že CBD je přirozeným prekurzorem THC. Nyní je však známo, že CBD a THC se v rostlině konopí vyrábějí nezávisle.
Anandamid, endogenní ligand CB1 a CB2
Endokanabinoidy jsou látky produkované zevnitř těla, které aktivují kanabinoidní receptory. Po objevení prvního kanabinoidního receptoru v roce 1988 začali vědci hledat endogenní ligand pro tento receptor.
Druhy endokanabinoidních ligandů
V roce 1992 byla první taková sloučenina identifikována jako arachidonoyl ethanolamid a pojmenována anandamid, což je název odvozený od sanskrtského slova pro blaho a -amid. Anandamid je odvozen od esenciální mastné kyseliny arachidonové kyseliny. Má podobnou farmakologii jako THC, i když jeho chemická struktura je odlišná. Anandamid se váže na centrální (CB1) a v menší míře na periferní (CB2) kanabinoidní receptory, kde působí jako částečný agonista. Anandamid je na CB1 receptoru asi stejně účinný jako THC. Nachází se téměř ve všech tkáních u širokého spektra zvířat.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Dva analogy anandamidu, 7,10,13,16-docosatetraenoylethanolamid a homo-γ-linolenoylethanolamid, mají podobnou farmakologii. Všechny tyto látky patří do skupiny signalizačních lipidů nazývaných N-acylethanolamidy, která zahrnuje také nekanabinomimetický palmitoylethanolamid a oleoylethanolamid, které mají protizánětlivé, respektive orexigenní účinky. Mnoho N-acylethanolamidů bylo také identifikováno v rostlinných semenech a v měkkýších.
Jiný endokanabinoid, 2-arachidonoyl glycerol, se váže na CB1 i CB2 receptory s podobnou afinitou a působí jako úplný agonista na obou. 2-AG je přítomen ve významně vyšších koncentracích v mozku než anandamid a existují určité polemiky o tom, zda je 2-AG spíše než anandamid zodpovědný za signalizaci endokanabinoidů in vivo. Konkrétně jedna studie in vitro naznačuje, že 2-AG je schopen stimulovat vyšší aktivaci G-proteinu než anandamid, i když fyziologické důsledky tohoto zjištění nejsou dosud známy.
V roce 2001 byl z prasečího mozku izolován třetí endokanabinoid etherového typu, 2-arachidonyl glyceryl ether (noladin ether). Před tímto objevem byl syntetizován jako stabilní analog 2-AG; skutečně, některé kontroverze přetrvávají ohledně jeho klasifikace jako endokanabinoidu, protože jiná skupina nedokázala detekovat látku v „jakémkoliv znatelném množství“ v mozku několika různých druhů savců. Váže se na CB1 kanabinoidní receptor (Ki = 21,2 nmol/l) a způsobuje u myší sedaci, hypotermii, střevní nehybnost a mírnou antinocicepci. Váže se primárně na CB1 receptor a jen slabě na CB2 receptor.
NADA, objevená v roce 2000, se preferenčně váže na CB1 receptor. Podobně jako anandamid, je NADA také agonistou vaniloidního receptoru podtypu 1 (TRPV1), který patří do rodiny vaniloidních receptorů.
Pátý endokanabinoid, virodhamin nebo O-arachidonoyl-ethanolamin (OAE) byl objeven v červnu 2002. Ačkoli je v CB2 úplným agonistou a v CB1 částečným agonistou, chová se in vivo jako antagonista CB1. U potkanů byla zjištěna přítomnost virodhaminu ve srovnatelných nebo mírně nižších koncentracích než anandamid v mozku, ale periferně v 2 až 9krát vyšších koncentracích.
Endokanabinoidy slouží jako mezibuněčné „lipidové posly“, signalizující molekuly, které se uvolňují z jedné buňky a aktivují kanabinoidní receptory přítomné na jiných blízkých buňkách. Ačkoli v této mezibuněčné signalizační roli jsou podobné známým monoaminovým neurotransmiterům, jako je acetylcholin, GABA nebo dopamin, endokanabinoidy se od nich liší v mnoha ohledech. Například používají retrográdní signalizaci. Endokanabinoidy jsou navíc lipofilní molekuly, které nejsou příliš rozpustné ve vodě. Nejsou uloženy ve váčcích a existují jako nedílné složky membránových dvouvrstev, které tvoří buňky. Předpokládá se, že jsou syntetizovány „na vyžádání“, spíše než vyráběny a skladovány pro pozdější použití. Mechanismy a enzymy, které jsou základem biosyntézy endokanabinoidů, zůstávají nepolapitelné a nadále jsou oblastí aktivního výzkumu.
Endokanabinoid 2-AG byl nalezen v mateřském mléce skotu a člověka.
Konvenční neurotransmitery se uvolňují z „presynaptické“ buňky a aktivují příslušné receptory na „postsynaptické“ buňce, kde presynaptická a postsynaptická označuje vysílající, respektive přijímající stranu synapse. Endokanabinoidy jsou naopak popisovány jako retrográdní transmitery, protože nejčastěji putují „pozpátku“ proti obvyklému toku synaptických transmiterů. V podstatě se uvolňují z postsynaptické buňky a působí na presynaptickou buňku, kde jsou cílové receptory hustě koncentrovány na axonálních svorkách v zónách, ze kterých se uvolňují konvenční neurotransmitery. Aktivace kanabinoidních receptorů dočasně snižuje množství uvolněného konvenčního neurotransmiteru. Tento endokanabinoidy zprostředkovaný systém umožňuje postsynaptické buňce řídit vlastní příchozí synaptický provoz. Konečný účinek na buňku uvolňující endokanabinoidy závisí na povaze kontrolovaného konvenčního transmiteru. Například, když je sníženo uvolnění inhibičního transmiteru GABA, je čistým účinkem zvýšení dráždivosti buňky uvolňující endokanabinoidy. Naopak, když je sníženo uvolnění excitačního neurotransmiteru, glutamátu, je čistým účinkem snížení dráždivosti buňky uvolňující endokanabinoidy.
Endokanabinoidy představují všestranný systém pro ovlivňování vlastností neuronální sítě v nervovém systému.
Scientific American publikoval v prosinci 2004 článek s názvem „The Brain’s Own Marijuana“ pojednávající o endogenním kanabinoidním systému.
Syntetické a patentované kanabinoidy
Historicky byla laboratorní syntéza kanabinoidů často založena na struktuře rostlinných kanabinoidů a bylo vyrobeno a testováno velké množství analogů, zejména ve skupině vedené Rogerem Adamsem již v roce 1941 a později ve skupině vedené Raphaelem Mechoulamem. Novější sloučeniny již nejsou příbuzné s přírodními kanabinoidy nebo jsou založeny na struktuře endogenních kanabinoidů.
Syntetické kanabinoidy jsou zvláště užitečné v experimentech k určení vztahu mezi strukturou a aktivitou sloučenin kanabinoidů, prováděním systematických, postupných modifikací molekul kanabinoidů.
Léky obsahující přírodní nebo syntetické kanabinoidy nebo analoga kanabinoidů:
Tabulka přírodních kanabinoidů
Cannabigerolmonomethylether(E)-CBGM-C5 A
Kyselina kanabinolová A(Z)-CBGA-C5 A
Cannabigerovarin(E)-CBGV-C3
Kyselina konopná A(E)-CBGA-C5 A
Kyselina kanabingerolová Amonomethylether(E)-CBGAM-C5 A
Kyselina Cannabigerovarinová A(E)-CBGVA-C3 A
(±)-CannabichromeneCBC-C5
(±)-kyselina kanabinová ACBCA-C5 A
(±)-Cannabivarichromen, (±)-CannabichromevarinCBCV-C3
(±)-Cannabichromevarinikacid ACBCVA-C3 A
Cannabidiolmomometylether CBDM-C5
(−)-CannabidivarinCBDV-C3
Kyselina konopná CBDA-C5
Cannabidivarinic acidCBDVA-C3
Δ9-TetrahydrocannabinolΔ9-THC-C5
Δ9-Tetrahydrokanabinol-C4Δ9-THC-C4
Δ9-TetrahydrocannabivarinΔ9-THCV-C3
Δ9-TetrahydrocannabiorcolΔ9-THCO-C1
Δ9-tetrahydrohydro-kanabinolová kyselina AΔ9-THCA-C5 A
Δ9-tetrahydrohydro-kanabinolová kyselina BΔ9-THCA-C5 B
Δ9-tetrahydrohydro-kanabinolová kyselina-C4A a/nebo BΔ9-THCA-C4 A a/nebo B
Δ9-Tetrahydro-konopná kyselina AΔ9-THCVA-C3 A
Δ9-Tetrahydro-konopná kyselinaA a/nebo BΔ9-THCOA-C1 An a/nebo B
(−)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-Δ8-TetrahydrocannabinolΔ8-THC-C5
(−)-Δ8-trans-(6aR,10aR)-Tetrahydrocannabinolicacid AΔ8-THCA-C5 A
(−)-(6aS,10aR)-Δ9-Tetrahydrokanabinol(−)-cis-Δ9-THC-C5
Kyselina kanabinová ACBNA-C5 A
Methylether kanabinolu CBNM-C5
(−)-(9R,10R)-trans-Cannabitriol(−)-trans-CBT-C5
(+)-(9S,10S)-Cannabitriol(+)-trans-CBT-C5
(±)-(9R,10S/9S,10R)-Cannabitriol(±)-cis-CBT-C5
(−)-(9R,10R)-trans-10-O-Ethyl-cannabitriol(−)-trans-CBT-OEt-C5
(±)-(9R,10R/9S,10S)-Cannabitriol-C3(±)-trans-CBT-C3
8,9-dihydroxy-Δ6a(10a)-tetrahydrokannabinol8,9-Di-OH-CBT-C5
Kyselina kanabinová Acannabitriol esterCBDA-C5 9-OH-CBT-C5 ester
(−)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-dihydroxy-hexahydrocannabinol,CannabiripsolCannabiripsol-C5
(−)-6a,7,10a-Trihydroxy-Δ9-tetrahydrokanabinol(−)-Cannabitetrol
10-oxo-Δ6a(10a)-tetrahydrokannabinolOTHC
(5aS,6S,9R,9aR)-CannabielsoinCBE-C5
(5aS,6S,9R,9aR)-C3-CannabielsoinCBE-C3
(5aS,6S,9R,9aR)-kyselina kanabielová ACBEA-C5 A
(5aS,6S,9R,9aR)-kyselina kanabielová BCBEA-C5 B
(5aS,6S,9R,9aR)-C3-kyselina kanabielová BCBEA-C3 B
Cannabiglendol-C3OH-iso-HHCV-C3
DehydrocannabifuranDCBF-C5
(−)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)-Isotetrahydrocannabinol
(±)-Δ7-1,2-cis-(1R,3R,6S/1S,3S,6R)-Isotetrahydro-cannabivarin
(−)-Δ7-trans-(1R,3R,6R)-Isotetrahydrocannabivarin
(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-CannabicyclolCBL-C5
(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-kyselina konopná ACBLA-C5 A
(±)-(1aS,3aR,8bR,8cR)-CannabicyclovarinCBLV-C3
Cannabichromanon-C3CBCN-C3
CannabikumarononCBCON-C5
{Anandamide}
{CBD}
{CBDV}
{CBN}
{CBV}
{CP 55,940}
{HU-210}
{Nabilone}
{Rimonabant}
{THC}
{THCV}
{WIN 55,212-2}
{URB597}