Zkřížená tolerance odkazuje na farmakologický jev, při kterém pacient léčený lékem vykazuje fyziologickou rezistenci k tomuto léku v důsledku tolerance k farmakologicky podobnému léku. Jinými slovy, dochází k poklesu reakce na jeden lék v důsledku expozice jinému léku. Je pozorován při léčbě antivirotiky, antibiotiky, analgetiky a mnoha dalšími léky.
Křížová tolerance je zvláště častá mezi uživateli zakázaných drog. Například uživatelé s vysokou tolerancí k stimulačnímu amfetaminu mohou také vykazovat vysokou toleranci ke strukturálně podobným metamfetaminům nebo jiným stimulantům podobným amfetaminům, jako je methylfenidát (i když by se to nemělo předpokládat, aby se předešlo předávkování). Tento jev je také pozorován u kuřáků cigaret, u kterých je prokazatelně snížená citlivost k účinkům kofeinu. Křížová tolerance je také častá v reakci na užívání halucinogenů. Obecná tolerance k účinkům tryptaminů, jako je psilocybin, může být dramatická v reakci na opakované užívání, a to se často promítá do tolerance k účinkům jiných drog, jako je LSD nebo DMT.