Marfanův syndrom je genetická autozomálně dominantní porucha pojivové tkáně charakterizovaná neobvykle dlouhými končetinami, velkým vzrůstem nebo dlouhými prsty či prsty v poměru k výšce. Nemoc může postihnout i řadu dalších struktur a orgánů – včetně plic, očí, srdce, krevních cév, durálního vaku obklopujícího míchu a tvrdého patra. Je pojmenována po Antoinu Marfanovi, francouzském pediatrovi, který ji poprvé popsal v roce 1896.
Marfanův syndrom postihuje všechny rasy a obě pohlaví stejně[1], protože mutace nemá vliv na pohlaví nebo zeměpisnou polohu. Odhady uvádějí, že přibližně 60 000 (1 z 5000, tj. 0,02% populace)[1] až 200 000[2] Američanů má Marfanův syndrom. Každý rodič s tímto onemocněním má 50% šanci, že jej přenese na dítě vzhledem k jeho autozomálně dominantní povaze. Většina jedinců s Marfanovým syndromem má jiného postiženého člena rodiny, ale přibližně 15-30% všech případů je způsobeno de novo genetickými mutacemi[3] – takové spontánní mutace se vyskytují přibližně u 1 z 20 000 porodů. Marfanův syndrom je také příkladem dominantní negativní mutace a haploinsuficience[4][5]. Je spojen s neúplnou penetrancí, proto se nemoc nerozvine u všech osob nesoucích mutaci.
Marfanův syndrom je spojen s defektem genu FBN1 na chromozomu 15[6], který kóduje glykoprotein zvaný fibrilin-1. Fibrillin je nezbytný pro tvorbu elastických vláken nacházejících se v pojivové tkáni, protože poskytuje lešení pro tropoelastin[3]. Elastická vlákna se nacházejí po celém těle, ale jsou hojná zejména v aortě, vazech a očních řasnatých zónách, proto patří tyto oblasti k nejvíce postiženým. Bez strukturální podpory poskytované fibrilinem je mnoho pojivových tkání oslabeno, což může mít závažné důsledky pro podporu a stabilitu.
Podobné onemocnění bylo zjištěno u myší a studium syntézy a sekrece myšího fibrilinu a tvorby pojivové tkáně začalo prohlubovat naše chápání Marfanova syndromu u lidí. Bylo zjištěno, že prosté snížení hladiny normálního fibrilinu-1 způsobuje u myší onemocnění související s Marfanem[7].
Transformační růstový faktor beta (TGFβ) hraje důležitou roli v Marfanově syndromu. Fibrillin-1 váže TGFβ a inaktivuje ho. U Marfanova syndromu snížené hladiny fibrilinu-1 umožňují aktivovanému TGFβ poškodit plíce a srdce. S Marfanovým syndromem souvisí také defekt genu TGFβR2 na chromozomu 3, receptorovém proteinu TGFβ[8]. Marfanův syndrom může být často zaměňován s Loeys-Dietzovým syndromem, podobnou poruchou pojivové tkáně, která je důsledkem mutací v genech TGFβ receptorů TGFβR1 a TGFβR2[9].
Ačkoli je k dispozici genetické testování, diagnóza se obvykle stanovuje výhradně na základě klinických nálezů. Klinická diagnóza je založena na specifických kritériích, která byla stanovena v roce 1996[10].
Nejsou žádné známky nebo příznaky, které by byly pro Marfanův syndrom jedinečné. Obvykle je to jedna známka nebo příznak, který je patrný u jedince a který vede lékaře k tomu, aby hledali další známky syndromu, a případnou diagnózu. Pojivová tkáň postižená Marfanovým syndromem se podílí na různých orgánech a tkáních. I ve stejné rodině může mít každý postižený jedinec jinou kombinaci příznaků a rozdíl v jejich závažnosti.
Nejlépe viditelné příznaky mohou být spojeny s kosterním systémem. Mnoho jedinců s Marfanovým syndromem dorůstá do větší výšky, než je obvyklé, a mají dlouhé, štíhlé končetiny, prsty a prsty na nohou. Ruce jedince mohou být v porovnání s jeho výškou neúměrně dlouhé. Kromě ovlivnění výšky a proporcí končetin může Marfanův syndrom vyvolat i další kosterní příznaky. Časté je abnormální zakřivení páteře (skolióza), stejně jako abnormální vroubkování (pectus excavatum) nebo výčnělek (pectus carinatum) hrudní kosti. Mezi další příznaky patří abnormální pružnost kloubů, vysoké patro v ústech, potřeba ortodontické práce, ploché nohy, shrbená ramena a nevysvětlitelné strie na kůži. Někteří lidé s Marfansem mají vady řeči v důsledku vysokých pater a malých čelistí.
Marfanův syndrom může také vážně postihnout oči a zrak. Časté jsou krátkozrakost nebo krátkozrakost a astigmatismus, ale dalekozrakost se vyskytuje i u lidí s Marfanovým syndromem. Pravidelná oční vyšetření jedinců s poruchami zraku mohou vést k tomu, že oftalmolog nebo optometrista objeví dislokaci nebo subluxaci krystalické čočky v jednom nebo obou očích (ektopická čočka) pečlivým pozorováním těchto struktur pomocí biomikroskopu se štěrbinovou lampou. Někdy se žádné oční problémy neprojeví, dokud oslabení pojivové tkáně v oku nezpůsobí odchlípení sítnice.[11] Časný nástup glaukomu může být další komplikací.
Nejzávažnější stavy spojené s Marfanovým syndromem primárně zahrnují kardiovaskulární systém. Nepatřičná únava, dušnost, bušení srdce, zrychlený srdeční tep, nebo bolest v levém hrudníku, zádech, rameni nebo paži, může přivést jedince do ordinace lékaře. Srdeční šelest slyšet na stetoskopu, abnormální čtení na elektrokardiogramu, nebo příznaky anginy pectoris může vést lékař nařídit echokardiogramu. Echokardiogram může odhalit známky úniku nebo prolaps mitrální nebo aortální chlopně, které řídí průtok krve srdcem. Nicméně, hlavní známkou, která by vedla lékaře, aby zvážila základní stav je dilatovaná aorta nebo aortální aneurysma. Někdy, žádné srdeční problémy jsou zřejmé, dokud oslabení pojivové tkáně ve vzestupné aortě způsobí aortální aneurysma nebo dokonce aortální disekce.
Marfanův syndrom je rizikovým faktorem pro spontánní pneumotorax. Při spontánním jednostranném pneumotoraxu uniká vzduch z plic a zabírá pohrudniční prostor mezi hrudní stěnou a plící. Plíce se částečně stlačí nebo zkolabuje. To může způsobit bolest, dušnost a pokud se to neléčí, může to způsobit cyanózu a dokonce smrt. Marfan je také spojován se spánkovou apnoe a idiopatickou obstrukční plicní nemocí.
Dalším stavem, který může snížit kvalitu života jedince, i když není život ohrožující, je durální ektázie, oslabení pojivové tkáně durálního vaku, membrány, která obaluje míchu. Durální ektázie může být přítomna po dlouhou dobu, aniž by vyvolala jakékoli znatelné příznaky. Příznaky, které se mohou objevit, jsou bolest dolní části zad, bolest nohou, bolest břicha, další neurologické příznaky v dolních končetinách, nebo bolesti hlavy. Tyto příznaky obvykle slábnou, když jedinec leží na zádech. Tyto typy příznaků mohou vést lékaře k objednání rentgenu dolní části páteře. Durální ektázie není obvykle viditelná na rentgenu v počátečních fázích. Zhoršení příznaků a nenalezení jakékoli jiné příčiny by mělo nakonec vést lékaře k objednání svislé magnetické rezonance dolní části páteře. Durální ektázie, která pokročila do stadia, kdy způsobuje tyto příznaky, by se objevila na svislé magnetické rezonanci jako rozšířený váček, který se opotřebovává v bederních obratlech.[11] Další problémy s páteří spojené s Marfanem zahrnují degenerativní onemocnění plotének a míšní cysty.
Neexistuje žádný lék na Marfanův syndrom, ale očekávaná délka života se výrazně zvýšila v posledních několika desetiletích. Syndrom je léčen tím, že řeší každý problém, jak to nastane, a zejména, zvažuje profylaktické léky [i pro malé děti] zpomalit progresi aortální dilatace.
Pravidelné prohlídky kardiologem jsou potřebné ke sledování zdraví srdečních chlopní a aorty. Cílem léčby je zpomalit progresi aortální dilatace a poškození srdečních chlopní odstraněním arytmií, minimalizací srdeční frekvence a minimalizací krevního tlaku. Betablokátory byly použity ke kontrole arytmií a zpomalení srdeční frekvence. Jiné léky by mohly být potřebné k další minimalizaci krevního tlaku bez zpomalení srdeční frekvence, jako ACE inhibitory a antagonisté receptorů pro angiotensin II, také známý jako blokátory receptorů pro angiontensin (ARB). Pokud dilatace aorty postupuje do významného průměru výdutě, způsobí disekci nebo rupturu, nebo selhání aortální nebo jiné chlopně, operace, případně kompozitní aortální chlopně štěpu (CAVG) nebo chlopně šetřící postup, se stává nezbytným. Ačkoli operace aortální chlopně (nebo jakákoli cévní operace) je závažný podnik, je obecně úspěšná, pokud se provádí na volitelném základě. Operace v prostředí akutní disekce nebo prasknutí aorty je podstatně problematičtější. Elektivní operace aortální chlopně/štěpu se obvykle zvažuje, když průměr kořene aorty dosáhne 50 milimetrů, ale každý případ musí být specificky vyhodnocen kvalifikovaným kardiologem. Nové chirurgické techniky šetřící chlopeň jsou stále častější.[12] Jak Marfan pacienti žijí déle, další cévní opravy jsou stále častější, např. opravy sestupných torakálních aortálních výdutí a výdutí cév jiných než aorta.
Kosterní a oční projevy Marfanova syndromu mohou být také závažné, i když ne život ohrožující. Tyto příznaky jsou obvykle léčeny typickým způsobem pro příslušný stav. To může také ovlivnit výšku, délku paží a délku života. Nussův postup je nyní nabízen lidem s Marfanovým syndromem k nápravě „propadlého hrudníku“ nebo (pectus excavatum).[13] Protože Marfan může způsobit abnormality páteře, které jsou asymptomatické, každá operace páteře zvažovaná u pacienta s Marfanem by měla probíhat pouze podle podrobného zobrazování a pečlivého chirurgického plánování, bez ohledu na indikaci operace.
Byly provedeny klinické studie léku acetazolamidu v léčbě příznaků durální ektázie. Léčba prokázala u některých nemocných významné funkční zlepšení.[14] K dispozici jsou i další léčebné postupy, stejně jako fyzikální terapie.
Léčba spontánního pneumotoraxu je závislá na objemu vzduchu v pohrudničním prostoru a přirozeném průběhu stavu jedince. Malý pneumotorax může být vyřešen bez aktivní léčby za 1 až 2 týdny. Opakující se pneumotoraxy mohou vyžadovat operaci hrudníku. Středně velké pneumotoraxy mohou potřebovat péči o drenáž hrudníku po několik dní v nemocnici. Velké pneumotoraxy jsou pravděpodobně lékařské pohotovosti vyžadující nouzovou dekompresi.
Výzkum na laboratorních myších naznačil, že antagonista receptoru pro angiotenzin II losartan (prodávaný společností Merck & Co, Inc. jako Cozaar), který zřejmě blokuje aktivitu TGF-beta, může zpomalit nebo zastavit tvorbu aortálních aneurysmat u Marfanova syndromu.[15] Rozsáhlá klinická studie sponzorovaná Národním zdravotním ústavem, která porovnává účinky losartanu a atenololu na aortu pacientů s Marfanem, má být zahájena počátkem roku 2007, koordinovaná Johnsem Hopkinsem. [16]
Genetické poradenství a specializované kliniky jsou k dispozici v mnoha akademických lékařských centrech pro postižené osoby a rodinné příslušníky.
Níže je uveden seznam významných osobností, o kterých je známo nebo se předpokládá, že měly Marfanův syndrom:
Následující poruchy mají podobné známky a příznaky Marfanova syndromu:
Následující stavy, které mohou vyplývat z toho, že mají Marfanův syndrom, se mohou objevit i u lidí bez jakékoli známé základní poruchy: