Myasthenia gravis (někdy zkráceně MG; z řeckého myastheneia, lit. ‚stav bez síly ve svalu‘, a latinsky gravis, ‚vážný‘) je neuromuskulární onemocnění vedoucí ke kolísavé svalové slabosti a únavě. Ve 20 případech na 100 000 (v USA) jde o jednu z méně známých autoimunitních poruch. Slabost je typicky způsobena cirkulujícími protilátkami, které blokují acetylcholinové receptory v postsynaptickém neuromuskulárním spojení a inhibují stimulační účinek neurotransmiteru acetylcholinu. Myasthenia je léčena imunosupresivy, inhibitory cholinesterázy a ve vybraných případech tymiktomií.
Myasthenia Gravis Foundation of America Klinická klasifikace
Charakteristickým znakem myasthenia gravis je svalová slabost, která se zvyšuje během období aktivity a zlepšuje po obdobích odpočinku. Zvláště náchylné jsou svaly, které kontrolují pohyb očí a očních víček, výraz obličeje, žvýkání, mluvení a polykání. Ovlivněny mohou být i svaly, které kontrolují dýchání a pohyby krku a končetin. Často je tělesné vyšetření v normálních mezích.
Nástup poruchy může být náhlý nebo rychlý. Příznaky často přicházejí a odcházejí v průběhu času. Diagnóza myasthenia gravis je často zpočátku vynechán.
Ve většině případů je prvním znatelným příznakem slabost očních svalů. V jiných případech mohou být prvními příznaky potíže s polykáním a nesrozumitelná řeč. Stupeň svalové slabosti související s MG se mezi pacienty značně liší, od lokalizované formy omezené na oční svaly (oční myastenie) až po těžkou nebo generalizovanou formu, při níž je postiženo mnoho svalů – někdy včetně těch, které kontrolují dýchání. Příznaky, které se liší typem a závažností, mohou zahrnovat asymetrickou ptózu (pokles jednoho nebo obou víček), diplopii (dvojité vidění) v důsledku slabosti svalů, které kontrolují pohyby očí, nestabilní nebo kolébavou chůzi, slabost paží, rukou, prstů, nohou a krku, změnu výrazu obličeje, dysfagii (potíže s polykáním), dušnost a dysartrii (poruchy řeči, často nosní v důsledku slabosti hltanových svalů).
Při myastenické krizi dochází k ochrnutí dýchacích svalů, což vyžaduje k udržení života asistovanou ventilaci. U pacientů, jejichž dýchací svaly jsou již slabé, mohou krize vyvolat infekce, horečka, nežádoucí reakce na léky nebo emoční stres. Protože je srdeční sval stimulován jinak, není nikdy ovlivněn MG.
Myasthenia gravis je autoimunitní onemocnění: vyznačuje se protilátkami namířenými proti vlastním bílkovinám organismu. Zatímco u různých podobných onemocnění bylo onemocnění spojeno se zkříženou reakcí s infekčním agens, není znám žádný kauzální patogen, který by mohl myastenii vysvětlit. Existuje mírná genetická predispozice: zdá se, že určité typy HLA predisponují k MG (B8 a DR3 s DR1 specifičtější pro oční myastenii). Až 25% má souběžný thymom, nádor (benigní nebo maligní) brzlíku a často se vyskytují další abnormality. Proces onemocnění obecně zůstává po tymiktomii (odstranění brzlíku) nehybný.
V MG jsou autoprotilátky namířeny nejčastěji proti acetylcholinovému receptoru (nikotinový typ), receptoru v motorické koncové destičce pro neurotransmiter acetylcholin, který stimuluje svalové stahy. Některé formy protilátek zhoršují schopnost acetylcholinu vázat se na receptory. Jiné vedou k destrukci receptorů, buď fixací komplementu, nebo indukcí svalové buňky k eliminaci receptorů prostřednictvím endocytózy.
Protilátky jsou vytvářeny plazmatickými buňkami, které byly získány z B buněk. Tyto plazmatické buňky jsou aktivovány T-pomocnými buňkami, které jsou zase aktivovány vazbou na antigenní peptidové sekvence acetylcholinových receptorů (epitopy), které odpočívají uvnitř histokompatibilních antigenů antigen prezentujících buněk. Brzlík hraje důležitou roli ve vývoji T-buněk, a proto je myasthenia gravis spojována s thymomem. Přesné mechanismy však nejsou přesvědčivě objasněny.
Při normálních kontrakcích svalů vede kumulativní aktivace ACh receptoru k přílivu sodíku a vápníku. Teprve když je hladina těchto elektrolytů uvnitř svalové buňky dostatečně vysoká, dojde ke kontrakci. Snížený počet funkčních receptorů tedy zhoršuje svalové kontrakce.
Nedávno se zjistilo, že druhá kategorie gravisu je způsobena autoprotilátkami proti receptoru MuSK (Muscle Specific Kinase), receptoru tyrosinkinázy, který je nutný pro tvorbu neuromuskulárního spojení. Protilátky proti MuSK inhibují signalizaci MuSK normálně indukovanou jeho nervově odvozeným ligandem, agrinem. Výsledkem je pokles průchodnosti neuromuskulárního spojení a následné příznaky MG.
U lidí léčených penicilaminem se mohou rozvinout symptomy MG. Titr protilátek je obvykle podobný jako u MG, ale symptomy i titr mizí, když je podávání léku ukončeno.
MG je častější v rodinách s jinými autoimunitními onemocněními. Rodinná predispozice se vyskytuje v 5% případů. To je spojeno s určitými genetickými odchylkami, jako je zvýšená frekvence HLA-B8 a DR3. Lidé s MG mají také zvýšené riziko vzniku dalšího autoimunitního onemocnění.
Myastenie může být obtížnou diagnózou, protože příznaky mohou být jemné a těžko odlišitelné jak od normálních variant, tak od jiných neurologických poruch. Pacient mohl navštívit ORL lékaře, oftalmologa a dokonce i psychiatra a roky čekat na správnou diagnózu.
Důkladné fyzikální vyšetření může odhalit snadnou únavu, slabost se po odpočinku zlepšuje a při opakování zátěžových testů se opět zhoršuje. Ačkoli se to často neprovádí, nanášení ledu na slabé svalové skupiny charakteristicky zlepšuje slabost. Často se provádějí další testy, jak je uvedeno níže. Kromě toho lze dobrou odpověď na léky považovat také za známku autoimunitní patologie.
Svalová únava může být testována pro mnoho svalů. Důkladné vyšetření zahrnuje
V případě podezření na diagnózu lze sérologii provést krevním testem, aby se zjistily protilátky proti acetylcholinovému receptoru. Test má přiměřenou citlivost 80-96%, ale u MG omezeného na oční svaly (oční myastenie) může být test negativní až v 50% případů. Asi polovina pacientů bez protilátek proti acetylcholinovému receptoru má protilátky proti proteinu MuSK. Často se paralelní testování provádí u Lambert-Eatonova syndromu, u kterého lze nalézt další protilátky (proti napěťově řízenému vápníkovému kanálu). Také by se měla vyšetřit funkce štítné žlázy.
Jednovláknová elektromyografie a opakovaná stimulace nervů
Svalová vlákna pacientů s MG jsou snadno únavná, a proto nereagují tak dobře jako svaly u zdravých jedinců na opakovanou stimulaci. Opakovanou stimulací svalu elektrickými impulzy lze měřit únavu svalu. Tomu se říká opakovaný test nervové stimulace. Při elektromyografii jednoho vlákna, která je považována za nejcitlivější (i když ne nejspecifičtější) test pro MG, se do svalu vloží tenká jehlová elektroda, která zaznamená elektrické potenciály jednotlivých svalových vláken. Nalezením dvou svalových vláken patřících ke stejné motorické jednotce a měřením časové variability v jejich palebných vzorcích (tj. jejich „chvění“) lze stanovit diagnózu.
K identifikaci MG se zřídka provádí „edrofoniový test“; jeho použití je omezeno na situaci, kdy jiná vyšetření nepřinesou jednoznačnou diagnózu. Tento test vyžaduje intravenózní podání edrofonium chloridu (Tensilon®), léčiva, které blokuje odbourávání acetylcholinu cholinesterázou a dočasně zvyšuje hladiny acetylcholinu v neuromuskulárním spojení. U lidí s myasthenia gravis postihující oční svaly, zmírní krátce slabost edrofonium chlorid.
Rentgen hrudníku je často prováděn; může ukazovat na alternativní diagnózy (např. Lambert-Eaton kvůli plicnímu nádoru) a komorbiditu. Může také identifikovat rozšíření mediastina připomínající thymom, ale počítačová tomografie (CT) nebo magnetická rezonance (MRI) jsou citlivější způsoby identifikace thymomů, a jsou obecně prováděny z tohoto důvodu.
Spirometrie (vyšetření funkce plic) může být provedena za účelem zhodnocení funkce dýchání, pokud existují obavy ohledně schopnosti pacienta dostatečně dýchat. FEV1 (usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu) nebo PEFR (maximální výdechový průtok) mohou být sledovány v intervalech, aby nedošlo k vynechání postupného zhoršování svalové slabosti. Těžká myastenie může způsobit respirační selhání v důsledku vyčerpání respiračních svalů.
Imunofluoresence ukazuje IgG protilátky na neuromuskulárním spojení. Svalová elektronová mikroskopie ukazuje vpouštění receptorů a ztrátu špiček záhybů spolu s rozšířením synaptických rozštěpů. Obě tyto techniky se v současné době používají spíše pro výzkum než pro diagnostiku.
Myasthenia gravis může být obvykle kontrolována léky. Léky se používají pro dva různé cílové parametry:
Svalovou funkci zlepšují inhibitory cholinesterázy, jako je neostigmin a pyridostigmin. Ty zpomalují přirozený enzym cholinesterázu, který rozkládá acetylcholin v motorické koncové desce; neurotransmiter je proto déle k stimulaci svého receptoru. Lékaři obvykle začínají s nízkou dávkou, např. 3x20mg pyridostigminu, a zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného výsledku. Pokud se užívá 30 minut před jídlem, příznaky budou během jídla mírné. Vedlejším účinkům, jako je pocení a průjem, lze čelit přidáním atropinu. Pyridostigmin je krátkodobá droga s poločasem rozpadu přibližně 4 hodiny.
Lze použít imunosupresivní léky, jako je prednison, cyklosporin, mykofenolát mofetil a azathioprin. U pacientů je běžné, že jsou léčeni kombinací těchto léků s inhibitorem cholinesterázy. Léčba některými imunosupresivy trvá týdny až měsíce, než jsou pozorovány účinky.
Pokud je myastenie závažná (myastenická krize), použije se plazmaferéza k odstranění domnělé protilátky z oběhu. Podobně se k navázání cirkulujících protilátek používají intravenózní imunoglobuliny (IVIg). Obě tyto léčby mají relativně krátkodobý přínos, obvykle se měří v týdnech.
Thymektomie, chirurgické odstranění brzlíku (který je abnormální u pacientů s myasthenia gravis), zlepšuje příznaky u více než 50 procent pacientů. Někteří pacienti jsou vyléčeni thymektomií, což naznačuje, že brzlík hraje významnou roli v patogenezi myastenie, ale není to považováno za definitivní vyléčení nemoci. Pozitivní účinky thymektomie mohou být patrné během týdnů až 3-5 let po operaci. Thymoma je relativně vzácná u mladších (<40) pacientů, ale paradoxně zejména mladší pacienti s generalizovaným MG bez thymomy mají prospěch z thymektomie. Samozřejmě resekce je indikována i u pacientů s thymomem, ale je méně pravděpodobné, že zlepší příznaky MG.
S léčbou mají pacienti normální očekávanou délku života, s výjimkou pacientů se zhoubným thymomem. Kvalita života se může lišit v závislosti na závažnosti a příčině. Léky užívané ke kontrole MG buď časem snižují účinnost (inhibitory cholinesterázy), nebo způsobují závažné vlastní nežádoucí účinky (imunosupresiva). Malé procento (kolem 10%) pacientů s MG má nádory v Thymusu, v takovém případě je Thymectomy velmi účinná léčba s dlouhodobou remisí. Většina pacientů však potřebuje léčbu po zbytek života a jejich schopnosti se velmi liší. Je třeba poznamenat, že MG není progresivní onemocnění. Příznaky mohou přijít a odejít, ale příznaky se obvykle nezhoršují s tím, jak pacient stárne. U některých se příznaky snižují po 3-5 letech.
Myasthenia gravis se vyskytuje u všech etnických skupin a obou pohlaví. Nejčastěji postihuje ženy do 40 let a lidi od 50 do 70 let obou pohlaví, ale může se objevit v každém věku. Mladší pacienti mají thymom jen zřídka. Prevalence ve Spojených státech se odhaduje na 20 případů na 100 000 v USA. Rizikovými faktory jsou ženské pohlaví, věk 20-40 let, familiární myasthenia gravis, požití D-penicilaminu (myastenie vyvolaná léky) a další autoimunitní onemocnění.
Tři typy příznaků myastenie u dětí lze rozlišit: