Neurodegeneration je zastřešující termín pro postupnou ztrátu struktury nebo funkce neuronů, včetně smrti neuronů. Mnoho neurodegenerativních onemocnění, včetně Parkinsonovy, Alzheimerovy a Huntingtonovy choroby, se objevuje v důsledku neurodegenerativních procesů. Jak výzkum postupuje, objevuje se mnoho podobností, které tyto nemoci vzájemně spojují na subcelulární úrovni. Odhalení těchto podobností nabízí naději na terapeutický pokrok, který by mohl zlepšit mnoho nemocí současně. Existuje mnoho paralel mezi různými neurodegenerativními poruchami, včetně atypických proteinových sestav a také indukované buněčné smrti . Neurodegeneration lze nalézt v mnoha různých úrovních neuronálních obvodů od molekulárních po systémové.
Souvislosti mezi neurodegenerativními poruchami
Mnoho neurodegenerativních onemocnění je způsobeno genetickými mutacemi, z nichž většina se nachází ve zcela nepříbuzných genech. U mnoha různých onemocnění má mutovaný gen společný rys: opakování triplety s nukleotidem CAG. CAG kóduje pro aminokyselinu glutamin. Opakování CAG vede k polyglutaminovému (polyQ) traktu. Nemoci, které to vykazují, jsou známé jako polyglutaminová onemocnění.
Protein Degradation Pathways
Nejčastější formou buněčné smrti u neurodegenerace je vnitřní mitochondriální apoptotická dráha. Tato dráha řídí aktivaci kaspázy-9 regulováním uvolňování cytochromu c z mitochondriálního intermembránového prostoru (IMS). Reaktivní druhy kyslíku (ROS) jsou normálními vedlejšími produkty aktivity mitochondriálního respiračního řetězce. Koncentrace ROS je zprostředkována mitochondriálními antioxidanty, jako je superoxid dismutáza manganu (SOD2) a glutathionová peroxidáza. Nadprodukce ROS (oxidační stres) je ústředním rysem všech neurodegenerativních poruch. Kromě vzniku ROS se mitochondrie podílejí také na životodárných funkcích včetně vápenaté homeostázy, PCD, mitochondriálního štěpení a fúze, koncentrace lipidů mitochondriálních membrán a přechodu mitochondriální permeability. Mitochondriální onemocnění vedoucí k neurodegeneraci pravděpodobně alespoň na určité úrovni zahrnuje všechny tyto funkce .
Existují přesvědčivé důkazy, že mitochondriální dysfunkce a oxidační stres hrají kauzální roli v patogenezi neurodegenerativních onemocnění, včetně čtyř známějších onemocnění Alzheimerova, Parkinsonova, Huntingtonova a Amyotrofická laterální skleróza.
Axonální otoky a sféroidy byly pozorovány u mnoha různých neurodegenerativních onemocnění. To naznačuje, že defektní axony nejsou přítomny pouze u nemocných neuronů, ale také že mohou způsobit určité patologické urážky v důsledku hromadění organel. Axonální transport může být narušen celou řadou mechanismů včetně poškození: kinesinu a cytoplazmatického dyneinu, mikrotubulů, nákladů a mitochondrií .
Programovaná buněčná smrt (PCD) je smrt buňky v jakékoliv formě, zprostředkovaná intracelulárním programem .
Existují však situace, kdy jsou tyto zprostředkované cesty uměle stimulovány v důsledku zranění nebo nemoci .
Apoptóza je forma programované buněčné smrti u mnohobuněčných organismů. Je jedním z hlavních typů programované buněčné smrti (PCD) a zahrnuje řadu biochemických událostí vedoucích k charakteristické morfologii a smrti buňky.
Autofagie je v podstatě forma intracelulární fagocytózy, při které buňka aktivně konzumuje poškozené organely nebo špatně složené proteiny tím, že je zapouzdřuje do autofagozomu, který se spojí s lysozomem, aby zničil obsah autofagozomu. Mnoho neurodegenerativních onemocnění vykazuje neobvyklé agregáty proteinů. To by mohl být potenciálně důsledek základní autofagické vady běžné u vícečetných neurodegenerativních onemocnění. Je důležité poznamenat, že se jedná o hypotézu a je třeba provést další výzkum .
Současný výzkum, často v transgenních zvířecích modelech, implikuje apoptotické i neaptotické dráhy v neurodegeneraci. Různé nemoci mohou vstupovat do těchto drah v různých bodech, ale po spuštění mohou vést k vzájemně závislým dráhám buněčné smrti . Obecně platí, že buněčná smrt v neurodegeneraci je způsobena apoptózou a nejčastěji prostřednictvím vnitřní mitochondriální dráhy .
Neurodegenerativní onemocnění
Následující odstavec byl převzat ze stránky Alzheimerova choroba.
Alzheimerova choroba je charakterizována ztrátou neuronů a synapsí v mozkové kůře a v určitých subkortikálních oblastech. Tato ztráta má za následek hrubou atrofii postižených oblastí, včetně degenerace ve spánkovém laloku a parietálním laloku a části čelní kůry mozkové a gyrus cingulu.
Alzheimerova choroba byla identifikována jako protein misfolding disease (proteopatie), způsobené hromaděním abnormálně složených A-beta a tau proteinů v mozku. Plaky jsou tvořeny malými peptidy, 39-43 aminokyselin délky, nazývanými beta-amyloid (psáno také jako A-beta nebo Aβ). Beta-amyloid je fragment z větší proteinu nazývaného amyloid precursor protein (APP), transmembránový protein, který proniká membránou neuronu. APP je rozhodující pro růst neuronu, přežití a opravu po úrazu. U Alzheimerovy choroby neznámý proces způsobí, že enzymy rozdělí APP proteolýzou na menší fragmenty. Jeden z těchto fragmentů dává vzniknout fibrilám beta-amyloidu, které vytvářejí shluky, které ukládají mimo neurony v hustých formacích známých jako senilní plaky.
Následující odstavec je výňatkem z patofyziologické části článku Parkinsonova choroba.
Mechanismus, kterým dochází ke ztrátě mozkových buněk u Parkinsonovy choroby, může spočívat v abnormální akumulaci proteinu alfa-synuklein vázaného na ubiquitin v poškozených buňkách. Komplex alfa-synuklein-ubiquitin nemůže být nasměrován na proteozom. Tato akumulace proteinů vytváří proteinové cytoplazmatické inkluze zvané Lewyho tělíska. Nejnovější výzkum patogeneze choroby ukázal, že smrt dopaminergních neuronů alfa-synukleinem je způsobena vadou ve strojním zařízení, které transportuje proteiny mezi dvěma hlavními buněčnými organelami – endoplazmatickým retikulem (ER) a Golgiho aparátem. Některé proteiny jako Rab1 mohou zvrátit tuto vadu způsobenou alfa-synukleinem na zvířecích modelech.
Nedávné výzkumy naznačují, že narušený axonální transport alfa-synukleinu vede k jeho hromadění v Lewyho tělesech. Experimenty odhalily snížené přenosové rychlosti jak divokého typu, tak dvou familiárních
Parkinsonovy nemoci asociovaných mutantních alfa-synukleinů prostřednictvím axonů kultivovaných neuronů.
Následující odstavec je výňatkem z části Mechanismus článku Huntingtonova choroba.
HD způsobuje astrogliózu a ztrátu středně spinálních neuronů Oblasti mozku jsou ovlivněny podle jejich struktury a typů neuronů, které obsahují, a zmenšují se, protože kumulativně ztrácejí buňky. Postižené oblasti jsou především ve striatu, ale také ve frontální a temporální kůře. Subhalamická jádra striatum vysílají řídicí signály do globusu pallidus, který iniciuje a moduluje pohyb. Slabší signály ze subthalamických jader tak způsobují sníženou iniciaci a modulaci pohybu, což vede k charakteristickým pohybům poruchy.
Mutant Huntingtin je protein náchylný k agregaci. Během přirozeného procesu clearance buněk jsou tyto proteiny zpětně transportovány do buněčného těla ke zničení lysozomy. Je možné, že tyto mutované proteinové agregáty poškozují zpětný transport důležitých nákladů, jako je BDNF, poškozením molekulárních motorů a také mikrotubulů. .
Amyotrofická laterální skleróza (ALS)
Amyotrofická laterální skleróza (ALS/Lou Gehrigova choroba) je onemocnění, při kterém jsou motorické neurony selektivně cíleny na degeneraci. V roce 1993 byly u podskupin pacientů s familiární ALS objeveny mutace missense v genu kódujícím antioxidační enzym Cu/Zn superoxid dismutase 1 (SOD1). Tento objev vedl vědce k tomu, aby se zaměřili na uvolnění mechanismů onemocnění zprostředkovaných SOD1. Patogenní mechanismus, který je základem toxicity mutací SOD1, bohužel dosud nebyl vyřešen.
Nedávný nezávislý výzkum Nagaie a kol. a Di Giorgia a kol. přinesl in vitro důkaz, že primární mutace proteinu se vyskytuje v astrocytech. Astrocyty pak způsobují toxické účinky na motorické neurony. Specifický mechanismus toxicity je ještě třeba prozkoumat, ale zjištění jsou významná, protože zasahují jiné buňky než neuronové buňky do neurodegenerace .
Stárnutí a neurodegenerace
Největším rizikovým faktorem neurodegenerativních onemocnění je stárnutí. Ke stárnutí přispívají jak mutace mitochondriální DNA, tak oxidační stres. Mnohá z těchto onemocnění mají pozdní nástup, což znamená, že existuje určitý faktor, který se mění s tím, jak člověk stárne u každého onemocnění . Jedním konstantním faktorem je, že u každého onemocnění, neurony postupně ztrácejí funkci s tím, jak nemoc s věkem postupuje.
Výzkum na zvířatech nabízí ideální řešení pro testování terapeutických strategií. Modelové organismy poskytují levný a relativně rychlý prostředek k vykonávání dvou hlavních funkcí: identifikace cíle a validace cíle. Společně tyto prostředky pomáhají ukázat hodnotu jakýchkoli specifických terapeutických strategií a léků při pokusu o zmírnění závažnosti onemocnění. Příkladem je lék Dimebon (Medivation). Tento lék je ve fázi III klinických studií pro použití u Alzheimerovy choroby a také nedávno dokončené fáze II klinických studií pro použití u Huntingtonovy choroby .
V jiném experimentu s potkaním modelem Alzheimerovy choroby bylo prokázáno, že systémové podání hypothalamického peptidu bohatého na prolin (PRP)-1 nabízí neuroprotektivní účinky a může zabránit neurodegeneraci v hipokampu amyloidu beta 25-35. To naznačuje, že by PRP-1 mohl mít terapeutickou hodnotu.
Degradace proteinů nabízí terapeutické možnosti jak v prevenci syntézy, tak degradace nepravidelných proteinů. Existuje také zájem o upregulaci autofagie, která by pomohla vyčistit proteinové agregáty podílející se na neurodegeneraci. Obě tyto možnosti zahrnují velmi složité cesty, které teprve začínáme chápat.
Cílem imunoterapie je zlepšení aspektů imunitního systému. Pro Alzheimerovu chorobu bylo navrženo aktivní i pasivní očkování, nicméně pro prokázání bezpečnosti a účinnosti u lidí musí být proveden další výzkum.