Neuroendokrinní nádory, nebo přesněji gastroentero-pankreatické nebo gastroenteropanckreatické neuroendokrinní nádory (GEP-NET), jsou nádory rozhraní mezi endokrinním (hormonálním) systémem a nervovým systémem.
Endokrinní systém je komunikační systém, ve kterém hormony působí jako biochemické posly k regulaci fyziologických událostí v živých organismech. Nervový systém vykonává stejné funkce pomocí elektrických impulzů jako poslové. Neuronendokrinní systém je kombinací těchto dvou systémů, přesněji řečeno různých rozhraní mezi oběma systémy. GEP-NET je nádor každého takového rozhraní.
Přesněji řečeno, endokrinní systém je především síť žláz, které produkují a vylučují hormony, obvykle do krevního řečiště. Zahrnuje také buňky, které nejsou součástí žláz: difúzní neuroendokrinní systém, roztroušený po jiných orgánech.
Hormon je chemická látka, která doručuje určité poselství do určitého orgánu, typicky vzdáleného od původu hormonu. Například hormon inzulin, vylučovaný slinivkou břišní, působí primárně tak, že umožňuje glukóze vstoupit do buněk těla a použít ji jako palivo. Hormon gastrin je vylučován žaludkem, aby žaludek produkoval kyseliny pro trávení potravy.
Hormony lze rozdělit na podtypy, jako jsou peptidy, steroidy a neuroaminy. Pro některé badatele neexistuje jasný rozdíl mezi peptidovými hormony a peptidy; hormony jsou prostě delší než jiné peptidy. V kontextu GEP-NET se termíny hormon a peptid často používají zaměnitelně.
Klasifikace GEP-NET podle místa původu a podle příznaků
Siegfried Oberndorfer byl v roce 1907 první osobou, která jasně odlišila to, čemu dnes říkáme GEP-NET, od jiných forem rakoviny. Dal těmto nádorům termín „karcinoid“, protože rostly tak pomalu, že je považoval spíše za „rakovinotvorné“, než za skutečně rakovinotvorné.
V roce 1929 uvedl, že některé takové nádory nebyly tak indolentní – tyto odlišil jako to, čemu dnes říkáme PET, od toho, čemu většina autorit říká karcinoidy.
Navzdory rozdílům mezi oběma kategoriemi někteří lékaři, včetně onkologů, vytrvale nazývají všechny GEP-NET „karcinoidy“, a to i do jednadvacátého století.
Pankreatické endokrinní nádory (PETs) jsou také známé jako endokrinní pankreatické nádory (EPTs) nebo nádory z ostrůvkových buněk. Předpokládá se, že PETs vznikají obecně v ostrůvcích Langerhans v rámci slinivky břišní – nebo, jak Arnold et alia naznačují, z endokrinních prekurzorových buněk slinivky břišní (Arnold et al. 2004, 199) – ačkoliv mohou vznikat mimo slinivku břišní. (Termín karcinom slinivky břišní téměř vždy odkazuje na adenopankreatický karcinom, také známý jako exokrinní karcinom slinivky břišní. Adenopankreatické karcinomy jsou obecně velmi agresivní a nejsou neuroendokrinními karcinomy. Asi 95 procent nádorů slinivky břišní je adenopankreatických; asi 1 nebo 2 procenta jsou GEP-NETs.)
PETs mohou vylučovat hormony (například v důsledku snížené schopnosti skladování) a tyto hormony mohou v těle způsobit symptomatickou spoušť. Těm PETs, které nevylučují hormony, se říká neprůhledné nebo nefunkční nebo nefunkční nádory. Tajemné nádory jsou klasifikovány podle hormonu, který je vylučován nejsilněji – například inzulinom, který produkuje nadměrné množství inzulinu, a gastrinom, který produkuje nadměrné množství gastrinu (podrobněji viz shrnutí níže).
Karcinoidní nádory jsou dále klasifikovány, v závislosti na místě původu, jako předkožka (plíce, brzlík, žaludek a dvanácterník) nebo střední střevo (distální ileum a proximální tlusté střevo) nebo zadní střevo (distální tlusté střevo a konečník). Méně než jedno procento karcinoidních nádorů vzniká ve slinivce břišní. U mnoha nádorů je však místo původu neznámé.
Karcinoidní nádory mají tendenci růst mnohem pomaleji než PETs. Karcinoidní nádor může produkovat serotonin (5-HT), biogenní amin, který způsobuje specifickou sadu příznaků včetně
Tento soubor příznaků se nazývá karcinoidový syndrom. Ačkoli je tato sekrece serotoninu zcela odlišná od sekreční sekrece PET hormonů, karcinoidní nádory s karcinoidovým syndromem se nicméně někdy nazývají funkční, což přispívá k časté záměně karcinoidů s PETs. Karcinoidový syndrom je primárně spojován s karcinoidy středního střeva. Těžká epizoda karcinoidového syndromu se nazývá karcinoidová krize; může být spuštěna chirurgickým zákrokem nebo chemoterapií, mimo jiné faktory.
Nejmírnější z karcinoidů jsou objeveny až po operaci z nesouvisejících příčin. Tyto náhodné karcinoidy jsou běžné; jedna studie zjistila, že je má každý desátý člověk.
Neuroendokrinní nádory jiné než náhodné karcinoidy jsou vzácné. Výskyt PETs se odhaduje na jeden nový případ na 100 000 lidí za rok; výskyt klinicky významných karcinoidů je dvojnásobný. Celkový výskyt GEP-NETs ve Spojených státech by tedy byl asi 9 000 nových případů za rok. Výzkumníci se však značně liší v odhadech výskytu, zejména na úrovni sekrečních podtypů (různých „-omas“).
Kromě dvou hlavních kategorií existují ještě vzácnější formy GEP-NET. Nejméně jedna forma – neuroendokrinní nádory plic – vzniká spíše z dýchacího než gastroentero-pankreatického systému.
GEP-NET trpí i jiná než lidská zvířata; například neuroendokrinní karcinom jater je onemocnění psů a ďáblovo onemocnění obličeje je neuroendokrinní nádor tasmánských ďáblů.
Rufini et alia shrnují: „Neuroendokrinní nádory (NETs) jsou heterogenní skupinou novotvarů pocházejících z endokrinních buněk, které se vyznačují přítomností sekrečních granulí a také schopností produkovat biogenní aminy a polypeptidové hormony. Tyto nádory pocházejí z endokrinních žláz, jako je nadledvinková dřeň, hypofýza a příštítná tělíska, dále z endokrinních ostrůvků uvnitř štítné žlázy nebo slinivky břišní a z rozptýlených endokrinních buněk v dýchacím a gastrointestinálním traktu. Klinické chování NETs je extrémně variabilní; mohou fungovat nebo nefungují, od velmi pomalu rostoucích nádorů (dobře diferencovaných NETs), kterých je většina, až po vysoce agresivní a velmi maligní nádory (špatně diferencované NETs)…. Klasicky se NETs gastrointestinálního traktu dělí do 2 hlavních skupin: (1) karcinoidy, … a (2) endokrinní nádory pankreatu (EPTs)“ (Rufini, Calcagni, a Baum 2006). (Všimněte si, že definice dobře diferencovaného může být kontraintuitivní: nádor je dobře diferencovaný, pokud jsou jeho buňky podobné normálním buňkám, které mají dobře diferencovanou strukturu jádra, cytoplazmy, membrány atd.)
Ramage et alia poskytují shrnutí, které se poněkud liší od shrnutí Rufini et alia: „NET … pocházejí z buněk pankreatických ostrůvků, gastroenterické tkáně (z difuzních neuroendokrinních buněk rozmístěných po celém střevě), neuroendokrinních buněk v dýchacím epitelu a parafolikulárních buněk rozmístěných ve štítné žláze (nádory jsou označovány jako medulární karcinomy štítné žlázy). Nádory hypofýzy, příštítných tělísek a adrenomedulárních tělísek mají určité společné charakteristiky s těmito nádory, ale jsou posuzovány odděleně“ (Ramage et al. 2005, ).
Souhrn humánních GEP-NET podle místa původu a podle příznaků
Klasifikace GEP-NET podle buněčných charakteristik
Různorodá a amorfní povaha GEP-NETu vedla ke zmatení, překrývání a změně terminologie. Obecně platí, že agresivita (malignita), sekrece (hormonů) a anaplazie (rozdílnost nádorových buněk a normálních buněk) mají tendenci jít dohromady, ale existuje mnoho výjimek, které přispěly ke zmatení terminologie. Například termín atypický karcinoid se někdy používá k označení agresivního nádoru bez sekrece, ať už anaplastické nebo dobře diferencované.
V roce 2000 Světová zdravotnická organizace (WHO) revidovala klasifikaci GEP-NET, opustila termín karcinoid ve prospěch neuroendokrinního nádoru (NET) a opustila ostrůvkový buněčný nádor nebo pankreatický endokrinní nádor pro neuroendokrinní karcinom (NEC). Soudě podle prací publikovaných v roce 2006, lékařská komunita přijímá tuto novou terminologii s velkou liknavostí. (Možná jedním z důvodů rezistence je, že WHO se rozhodla označit nejméně agresivní podtřídu neuroendokrinního nádoru termínem – neuroendokrinní nádor – široce používaným dříve buď pro supertřídu nebo pro obecně agresivní nekarcinoidní podtřídu.)
Klöppel et alia napsali přehled, který objasňuje klasifikaci WHO a překlenuje mezeru ve staré terminologii (Klöppel, Perren, a Heitz 2004). V tomto článku se přizpůsobujeme staré terminologii.
Shrnutí klasifikace podle buněčných charakteristik (klasifikace WHO)
GEP-NET se také někdy nazývají APUDomas, ale tento termín je nyní považován za zavádějící, protože je založen na zdiskreditované teorii vývoje nádorů.
V kontextu GEP-NETu se termíny metastazující a maligní často používají zaměnitelně.
GEP-NET jsou často maligní, protože primární lokalizace často uniká detekci roky, někdy i desítky let – během této doby má nádor možnost metastazovat. Výzkumníci se značně liší v odhadech výskytu malignit, zejména na úrovni sekrečních podtypů (různých „-omů“).
Nejčastějšími metastatickými místy jsou játra, lymfatické uzliny a kosti. Jaterní metastázy jsou tak časté a tak dobře živené, že pro mnoho pacientů dominují průběhu nádorového onemocnění. Například pro pacienta s nesterilním PET může být primárním ohrožením života naprostá většina nádorové zátěže v játrech.
Běžnými diagnostickými nástroji jsou CT-scany, MRI, sonografie (ultrazvuk) a endoskopie (včetně endoskopického ultrazvuku). V diagnostice mohou pomoci symptomy ze sekrece hormonů nebo ze syndromu karcinoidů nebo měření odpovídajících hormonů v krvi. CT-scany s použitím kontrastní látky mohou odhalit 95 procent nádorů větších než 3 cm a žádné nádory menší než 1 cm (University of Michigan Medical School n. d., ).
Podle Arnolda et alia „mnoho nádorů je asymptomatických i za přítomnosti metastáz“ (Arnold et al. 2004, 197).
Buňky, které přijímají hormonální zprávy, tak činí prostřednictvím receptorů na povrchu buněk. Z důvodů, které nejsou pochopeny, mají mnohé neuroendokrinní nádorové buňky zvlášť silné receptory; například PETs mají často silné receptory pro somatostatin, což je v těle velmi častý hormon. Říkáme, že takové nádorové buňky nadměrně exprimují somatostatinové receptory (SSTR), a jsou tedy lačné po hormonu; jejich vychytávání hormonu je silné. Tato lačnost po somatostatinu je klíčem k diagnóze – a činí nádory zranitelnými vůči určitým cíleným terapiím, které jsou popsány níže.
Poločas somatostatinu v oběhu je však pod tři minuty, takže je pro diagnózu a cílenou terapii nepoužitelný. Z tohoto důvodu se místo něj používají syntetické formy somatostatinu; nejstarší byl oktreotid, poprvé uváděný na trh firmou Sandoz v roce 1988. Syntetické formy se obvykle nazývají analoga somatostatinu (analoga somatostatinu), ale podle amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) je správným termínem kongenery somatostatinu. (V tomto článku se přizpůsobujeme staré terminologii, protože lékařská obec si pojem kongener osvojila pomalu.) Analoga mají mnohem delší poločas než somatostatin a další vlastnosti, které je činí vhodnějšími pro diagnostiku a terapii.
Diagnostický postup, který využívá analog somatostatinu, je OctreoScan, také nazývaný scintigrafie somatostatinového receptoru (SRS nebo SSRS): pacientovi je injekčně podán oktreotid chemicky vázaný na radioaktivní látku, často indium-111; u pacientů, jejichž nádorové buňky jsou po oktreotidu lačné, pak může sken citlivý na záření ukázat místa větších lézí.
OctreoScan je relativně primitivní test, který generuje subjektivní výsledky. PET-CT receptor galia-68, integrující PET obraz s CT obrazem, je mnohem citlivější než OctreoScan a generuje objektivní (kvantifikované) výsledky v podobě standardizované hodnoty příjmu (SUV).
Fluorodeoxyglukóza (FDG)-PET není užitečná v diagnostice GEP-NET. Jak říká Warner, „Většina GEP NET se neobjevuje fluorodeoxyglukózou PET“ (Warner 2005, 7). Podle Öberga nové PET „stopovací látky jako C-5-hydroxy-L-tryptofan vykazují velmi vysokou citlivost pro detekci nádorů, vyšší než pro scintigrafii somatostatinových receptorů“ (Öberg 2005b, ).
Seznam potenciálních markerů pro GEP-NET je dlouhý. Kromě hormonů sekrečních nádorů jsou nejdůležitějšími markery
a další markery zahrnují
a novější (od roku 2005) značky zahrnují
Kromě jejich využití v diagnostice mohou některé markery sledovat průběh terapie, zatímco pacient se vyhýbá škodlivým vedlejším účinkům kontrastu CT-scanu.
Podle Warnera je nejlepší péče, alespoň pro nekarcinoidní GEP-NETs, poskytována „aktivním přístupem [na rozdíl od vyčkávání] s využitím sekvenční multimodality léčby“ poskytovanou „multidisciplinárním týmem, který může také zahrnovat chirurga, endokrinologa, onkologa, intervenčního radiologa a další specialisty“. Toto doporučení je založeno na jeho názoru, že s výjimkou většiny inzulinomů „téměř všechny“ PETs „mají dlouhodobý maligní potenciál“ – a v šedesáti procentech případů se tento potenciál již projevuje. „Skutečně, nejčastější příčinou úmrtí na PETs je selhání jater [tedy jater]“ (Warner 2005, 4).
Dvěma ošemetnými záležitostmi při hodnocení terapií jsou trvanlivost (je terapie dlouhodobá?) a stáze (nádory ani nerostou, ani se nezmenšují?). Například jedna terapie může přinést dobré počáteční výsledky – ale během několika měsíců se přínos vypaří. A jiná terapie může být některými znevažována za to, že způsobuje velmi malé zmenšení nádoru, ale jinými obhajována za to, že způsobuje významnou tumoristidu.
Chirurgie je jediná terapie, která dokáže vyléčit GEP-NET. Nicméně typické oddálení diagnózy, které dává nádoru možnost metastazovat, způsobuje, že většina GEP-NET je pro operaci nezpůsobilá (neodstranitelná).
Neexistuje „žádná zavedená standardní terapie pro jaterní metastázy endokrinních nádorů pankreatu“ (Sato et al. 2000, ). Nejčastější nechirurgickou terapií pro všechny GEP-NETs je chemoterapie, i když chemoterapie je hlášena jako převážně neúčinná pro karcinoidy, ne zvlášť trvanlivá (s dlouhou životností) pro PETs a nevhodná pro PETs nepakreatického původu.
Pokud chemoterapie selže, nejběžnější terapií ve Spojených státech je více chemoterapie s jinou sadou látek. Některé studie ukázaly, že přínos jednoho přípravku není příliš prediktivní pro přínos jiného přípravku, s výjimkou toho, že dlouhodobý přínos jakéhokoli přípravku je pravděpodobně nízký.
Silné vychytávání somatostatinových analog je negativní indikací pro chemoterapii.
Existují dvě hlavní cílené terapie na bázi somatostatinových analogů. První z těchto dvou terapií poskytuje symptomatickou úlevu pacientům se sekrečními nádory. V důsledku toho somatostatin podávaný subkutánně nebo intramuskulárně „ucpává“ receptory a blokuje sekreci hormonů z nádorových buněk. Pacient, který by jinak mohl zemřít na těžký průjem způsobený sekrečním nádorem, tak může získat další roky života.
Specifické protihormony nebo jiné hormonální blokátory léky jsou někdy také používány poskytnout symptomatickou úlevu.
Hormonálně dodaná radioterapie – PRRT
Druhá ze dvou hlavních cílených terapií založených na somatostatinových analogech se nazývá peptidová receptorová radionuklidová terapie (PRRT), i když bychom ji mohli jednoduše nazvat hormonální radioterapie. Při této formě radioizotopové terapie (RIT) jsou radioaktivní látky (tzv. radionuklidy nebo radioligandy) chemicky konjugovány s hormony (peptidy nebo neuroaminy); tato kombinace je podávána intravenózně pacientovi, který dobře vychytává zvolený hormon. Radioaktivně značené hormony vstupují do nádorových buněk a připojené záření poškozuje nádorové a blízké buňky. Ne všechny buňky jsou tímto způsobem okamžitě usmrceny. Proces odumírání nádorových buněk v důsledku této terapie může trvat několik měsíců, dokonce až dva roky. U pacientů se silnou nadměrnou expresí nádorových buněk se téměř veškeré záření buď dostane do nádorů, nebo je vyloučeno močí. Jak říká Rufini et alia, GEP-NET „jsou charakterizovány přítomností mechanismů vychytávání neuroaminů a/nebo peptidových receptorů na buněčné membráně a tyto vlastnosti představují základ klinického využití specifických radioaktivně značených ligandů, a to jak pro zobrazování, tak pro terapii“ (Rufini, Calcagni, a Baum 2006, ).
Použití PRRT pro GEP-NET je podobné jako použití jódu-131 jako standardní terapie (používá se od roku 1943) pro nemediární nádory štítné žlázy (které nejsou GEP-NET). Buňky štítné žlázy (ať už normální nebo neoplastické) mají tendenci být lačné po jódu a blízké buňky jsou usmrceny, když je jód-131 podán do krevního řečiště a brzy je přitahován k buňkám štítné žlázy. Podobně buňky s nadměrnou expresí GEP-NET (pouze neoplastické buňky) jsou lačné po analogech somatostatinu a blízké buňky jsou usmrceny, když jsou radionuklidy navázané na analoga somatostatinu podány do krevního řečiště a brzy jsou přitahovány k nádorovým buňkám. V obou terapiích přináší hormonální cílení mnohem vyšší dávku záření, než by mohlo bezpečně dodat zevní záření.
Od roku 2006 je PRRT dostupná nejméně v desítkách lékařských center v Evropě. V USA je schválena FDA a dostupná v MD Anderson Cancer Center, ale používá radionuklid indium-111, který je mnohem slabší než lutecium-177 a ještě silnější yttrium-90 používané na evropském kontinentu. Ve Velké Británii je licencována pouze radionuklidová metaiodobenzylguanidinová (I-MIBG) (ale GEP-NET jsou zřídka avizovány pro MIBG). Většina pacientů (z celého světa) je léčena (luteciem-177) v Nizozemsku, v Erasmus Medical Center. PRRT s luteciem nebo yttriem není nikde „schválenou“ terapií, ale například německý systém zdravotního pojištění pokrývá náklady pro německé občany.
PRRT s použitím yttria nebo lutecia byla poprvé aplikována u lidí kolem roku 1999. Praktici pokračují ve zpřesňování výběru radionuklidů, aby maximalizovali poškození nádorů, analogů somatostatinu, aby maximalizovali dodávku, chelátorů, které vážou radionuklidy s hormony (a chelátory mohou také zvýšit vychytávání), a ochranných mechanismů, aby minimalizovali poškození zdravých tkání (zejména ledvin).
Terapie podávané v jaterních arteriích
Jednou z terapií jaterních metastáz GEP-NETu je embolizace jaterních arterií (HAE). Larry Kvols z Moffittova onkologického centra a výzkumného institutu v Tampě na Floridě říká, že „embolizace jaterních arterií byla celkem úspěšná. Během této procedury je do třísel umístěn katetr a pak je navlečen do jaterní arterie, která zásobuje nádory v játrech. Do arterie vstříkneme materiál zvaný embosféry [drobné kuličky skla nebo pryskyřice, také nazývané mikrosféry] a ten ucpe průtok krve do nádorů a u více než 80% pacientů nádory vykáží výrazné zmenšení nádoru“ (Kvols 2002, ). HAE je založen na pozorování, že nádorové buňky získávají téměř všechny své živiny z jaterní arterie, zatímco normální buňky jater získávají asi 75 procent svých živin (a asi polovinu kyslíku) z portální žíly, a tak mohou přežít s jaterní arterií účinně zablokovanou.
Další terapií je chemoinfúze jaterních arterií, injekce chemoterapeutických látek do jaterních arterií. Ve srovnání se systémovou chemoterapií je vyšší podíl chemoterapeutických látek (teoreticky) dodáván do lézí v játrech.
Chemoterapie jaterních arterií (HACE), někdy nazývaná transarteriální chemoembolizace (TACE), kombinuje embolizaci jaterních arterií s chemoinfúzí jaterních arterií: embosféry vázané chemoterapeutickými látkami, injekčně vpravené do jaterní arterie, se usazují v následujících kapilárách. Koule nejenže blokují průtok krve do lézí, ale zastavením chemoterapeutických látek v okolí lézí poskytují mnohem lepší cílový pákový efekt, než poskytuje chemoinfúze.
Radioaktivní mikrosférická terapie (RMT) kombinuje embolizaci jaterních arterií s radiační terapií – mikrosféry vázané radionuklidy, vstříknuté do jaterní arterie, se usazují (stejně jako u HAE a HACE) v následujících kapilárách. Tato terapie se také nazývá selektivní vnitřní radiační terapie, nebo SIRT. Na rozdíl od PRRT nemusí léze nadměrně exprimovat peptidové receptory. (PRRT však může napadnout všechny léze v těle, nejen jaterní metastázy.) Vzhledem k mechanickému zacílení jsou mikrosféry označené yttriem „selektivně vychytávány nádory, čímž se uchovávají normální játra“ (Salem et al. 2002, ).
Radiofrekvenční ablace (RFA) se používá, když má pacient relativně málo metastáz. V RFA, jehla je vložena do středu léze a je vibrován na vysoké frekvenci vytvářet teplo; nádorové buňky jsou zabity vařením.
Kryoblace je podobná RFA; do nádorů se vstřikuje endotermická látka, která je usmrcuje zmrazením. Kryoblace byla u GEP-NET podstatně méně úspěšná než u RFA.
Interferon se někdy používá k léčbě GEP-NETu; jeho použití byl průkopníkem Dr. Kjell Öberg v Uppsale. U GEP-NETu se Interferon často používá v nízkých dávkách a v kombinaci s dalšími látkami (zejména somatostatinovými analogy, jako je oktreotid). Někteří výzkumníci však tvrdí, že Interferon poskytuje jen malou hodnotu kromě kontroly příznaků.
Jak bylo popsáno výše, analoga somatostatinu se používají již asi dvě desetiletí ke zmírnění příznaků tím, že blokují produkci hormonů ze sekrečních nádorů. Jsou také nedílnou součástí PRRT. Někteří lékaři navíc tvrdí, že i bez radioaktivního značení mohou mít prospěch ze somatostatinových analog i pacienti s nesteroidními nádory, které údajně mohou zmenšit nebo stabilizovat GEP-NET. Někteří výzkumníci však tvrdí, že tento „studený“ oktreotid poskytuje kromě kontroly příznaků jen malou hodnotu.
Terapie založené na inhibitorech růstového faktoru jsou v experimentálním stadiu. Tyto inhibitory receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFRs), receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFRs) a růstového faktoru souvisejícího s angiopoetinem (AGF) zahrnují imatinib, sunitinib, temozolid, thalidomid, sorafenib a panitumumab.
Wikipedie není lékař a Wikipedie neposkytuje lékařské rady. Viz Wikipedia Medical Disclaimer.
„Méně než 1% karcinoidů vzniká ve slinivce břišní“ (Warner 2005, 9).
Arnold et alia in effect definují karcinoidy jako „extra-pankreatické endokrinní gastronintestinální nádory“ (Arnold et al. 2004, 196).
Někteří lékaři se domnívají, že mezi PETs a karcinoidy existuje významný přesah. Například endokrinní chirurg Rodney Pommier říká, že „existují karcinoidy pankreatu“ (Pommier 2003, ). Nicméně, Pommier učinil své prohlášení v přednášce na konferenci o karcinoidech, ne v recenzovaném časopise; a ve své přednášce nedefinoval slovo karcinoid.
Dalším způsobem klasifikace GEP-NETu je oddělit ty, které začínají v žlázovém neuroendokrinním systému od těch, které začínají v difuzním neuroendokrinním systému. „Neuroendokrinní nádory lze obecně rozdělit do dvou kategorií. První kategorie je skupina specifická pro daný orgán vznikající z neuroendokrinních orgánů, jako jsou hypofýza, štítná žláza, slinivka břišní a nadledviny. Druhá skupina vzniká z difuzních neuroendokrinních buněk/Kulčického buněk, které jsou široce distribuovány po celém těle a jsou vysoce koncentrovány v plicním a gastrointestinálním systému“ (Liu et al. 2001, ).
„Během svého působení na Patologickém ústavu Mnichovské univerzity Oberndorfer v roce 1907 poznamenal, že léze jsou odlišné klinické entity a pojmenoval je ‚karzinoide‘ (‚podobný karcinomu‘), přičemž zdůraznil zejména jejich benigní rysy. V roce 1929 pozměnil svou klasifikaci tak, aby zahrnovala možnost, že tyto nádory tenkého střeva mohou být zhoubné a také metastázovat“ (Modlin 2004).
Pokud jde o přetrvávání termínu karcinoid: na PET diskusním fóru pacient říká „více než 4 roky jsem byl označován jako karcinoid. Ve skutečnosti, i když se zjistilo, že jsem vlastně ostrůvková buňka a patolog byl na to dotazován mým lékařem (specialistou v NET) patologie řekla, že klasifikujeme všechny ostrůvkové buňky jako karcinoid. Od té doby bez ohledu na to, kolikrát říkám ostrůvkové buňky místnímu lékaři – onkologovi, gastroendokrinologovi, radiologovi – chápete představu – všichni mě nadále označují jako karcinoid“ (NET_IsletCell 2006).
Malé nádory nemusí být nutně neškodné: Rodney Pommier vypráví o „nádoru velikosti kuřecího hrášku způsobujícím [tolik] hormonální účinek“, že pacient byl upoután na invalidní vozík, nemohl chodit (Pommier 2003, ).
Owen a Pemberton ve své knize o tasmánských ďáblech podrobně diskutují o ďáblově onemocnění obličejového nádoru (DFTD) a popisují ho jako rakovinu s možnými virovými nebo toxickými příčinami nebo spouštěči. Nikdy nepoužívají termín neuroendokrinní. „Ačkoli je rakovina hlavní příčinou ďáblovy úmrtnosti, je obvykle vnitřní“, uvádějí (Owen a Pemberton 2005, 171). Diskutují o prvním „oficiálním“ případu DFTD, v roce 1995 (Owen a Pemberton 2005, 187), a citují Lohův popis: „podkožní lymfatické uzliny zvětšené a také roztroušené dermální a podkožní otoky, … nekrotická reakční léze ve svalu maséra, … multifokální dermální leukóza s lymfoarcomatózní infiltrací lymfatických uzlin a v periportálních tkáních jater a intersticiálně v nadledvinkách a také skrze kosterní svalovou tkáň, … lymfoarcomatózní infiltrace … svalu maséra, … rozšířená lymfosarcomatózní neoplazie, … [a] občasné, ale konzistentní nálezy azurofilního intracytoplazmatického materiálu v některých buňkách. Artefakt nebo virové inkluze?“ (Loh 2003).
„Koncepce APUD je v současné době opuštěna“ (Öberg 1998, 2, ).
U 125 pacientů s histologicky prokázaným neresekovatelným karcinomem z ostrůvkových buněk byl „medián trvání regrese 18 měsíců pro kombinaci doxorubicinu a 14 měsíců pro kombinaci 5-FU“ (Arnold a kol. 2004, 230).
Arnold R, Göke R, Wied M, Behr T. 2004. Neuroendocrine Gastro-Entero-Pancreatic (GEP) Tumors. Chapter 15 of Gastrointestinal and Liver Tumors, ed. Scheppach W, Bresalier RS, Tytgat GNJ, 195-233. Springer. ISBN 3-540-43462-3.
Bostanci, Adam. 2005. Ďábel a nemoc. Science 307: 1035.
Kimura W, Kuroda A, Morioka Y. 1991. Abstrakt. Klinická patologie endokrinních nádorů slinivky břišní. Analýza pitevních případů. Dig Dis Sci Jul;36(7):933-42. PMID 2070707.
Klöppel G, Perren A, Heitz PU. 2004. Gastroenteropanckreatický neuroendokrinní buněčný systém a jeho nádory: klasifikace WHO. Ann N Y Acad Sci Apr;1014:13-27. Abstrakt je na PMID 15153416.
Loh, Richmond. 2003. Tasmánský ďábel (Sarcophilus harrisii) facial tumour (DFT). Papír připravený pro Devil Facial Tumour Disease Workshop, Sir Raymond Ferral Centre, University of Tasmania, Newnham, 14. října 2003: 2.
Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. 2004. Abstrakt. Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors. Hum Pathol Dec;35(12):1440-51. PMID 15619202.
Öberg K. 2005a. Neuroendocrine Gastroenteropancreatic Tumours: Current Views on Diagnosis and Treatment. Business Briefing: European Oncology Review 2005 90-2.
Öberg K. 2005b. Abstrakt. Neuroendokrinní nádory gastrointestinálního traktu: nejnovější pokroky v molekulární genetice, diagnostice a léčbě. Curr Opin Oncol Jul;17(4):386-91. PMID 15933475.
Owen, David a David Pembertonovi. 2005. Tasmánský ďábel: unikátní a ohrožené zvíře. Crows Nest, Austrálie: Allen & Unwin. ISBN 1-74114-368-3.
Rufini V, Calcagni MLC, Baum RP. 2006. Imaging of neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med Jul;36(3):228-47. Abstract is at PMID 16762613.
Sato T, Konishi K, Kimura H, Maeda K, Yabushita K, Tsuji M, Demachi H, Miwa A. 2000. Abstrakt. Strategie pro endokrinní nádory slinivky břišní. Hepatogastroenterologie Mar-Apr;47(32):537-9. PMID 10791232.
Warner RRP. 2005. Enteroendokrinní nádory jiné než karcinoid: přehled klinicky významných pokroků. Gastroenterologie 128:1668-1684. Abstrakt je na PMID 15887158.
Welsh JS, Kennedy AS, Thomadsen B. 2006. Abstrakt. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) for liver metastases secondary to colorectal adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66 (2 Suppl):S62-73. PMID 16979443.