Neuropsychofarmakologie je vědní obor, který se zabývá neurobiologickými základy medicíny ovlivňující psychické/mentální/kognitivní/neurologické chování mozku. Jedná se o odvětví farmakologie, které konkrétně studuje účinky psychotropních léků a jejich vliv na mozek. Je to také odvětví neurovědy a psychologie, které využívá farmakologické prostředky k tomu, aby se napojilo na základní biologické mechanismy působení mozku a využilo tyto farmakologické prostředky (léky) k obnovení funkce mozku a chování. Jinými slovy, jedná se o odvětví medicíny, které se používá k obnově psychických poruch nebo ke změně chování/emoce/poznávání mozku.
Technický pokrok v posledních letech umožnil pokročit v poznávání mozku a způsobů, jakými na něj mohou působit léky. Stále častěji se používá termín zahrnující všechny související biologické vědy,
Přesněji řečeno, neuropsychofarmakologie je interdisciplinární věda související s psychofarmakologií (jak léky ovlivňují mysl) a základními neurovědami. Zahrnuje výzkum mechanismů neuropatologie, farmakodynamiky (působení léků), psychiatrických onemocnění a stavů vědomí. Tyto studie jsou iniciovány na detailní úrovni zahrnující neurotransmisi/receptorovou aktivitu, biochemické procesy a nervové obvody. Neuropsychofarmakologie nahrazuje psychofarmakologii v oblastech „jak“ a „proč“ a navíc se zabývá dalšími otázkami fungování mozku. V souladu s tím zahrnuje klinický aspekt oboru jak psychiatrickou (psychoaktivní), tak neurologickou (nepsychoaktivní) léčbu založenou na farmakologii.
Vývoj v oblasti neuropsychofarmakologie může přímo ovlivnit studium úzkostných poruch, afektivních poruch, psychotických poruch, degenerativních poruch, stravovacího chování a spánku.
Důsledné objevování základních procesů v mozku vytváří obor, který se vyrovná jiným „tvrdým vědám“, jako je fyzika, takže nakonec bude možné s naprostou přesností napravovat duševní nemoci. Mezi mozkem a elektronickým přístrojem lze najít analogii: neuropsychofarmakologie se rovná odhalení nejen schématu, ale i jednotlivých součástek a každého principu jejich fungování. Banka nahromaděných detailů a složitosti je obrovská; v tomto článku jsou uvedeny pouhé ukázky některých detailů.
Drogy, jako je aspirin, alkohol a některé rostliny, používají lidé již po tisíciletí ke zmírnění utrpení nebo ke změně vědomí, ale až do moderní vědecké éry nikdo nevěděl, jak tyto látky fungují. V první polovině 20. století byla psychologie a psychiatrie převážně fenomenologická v tom smyslu, že chování nebo témata, která byla u pacientů pozorována, bylo často možné dát do souvislosti s omezenou škálou faktorů, jako jsou zkušenosti z dětství, dědičné sklony nebo poškození určitých oblastí mozku. Na těchto pozorováních byly založeny modely duševních funkcí a dysfunkcí. Behaviorální větev psychologie se skutečně zcela oprostila od toho, co se skutečně děje uvnitř mozku, a většinu duševních dysfunkcí považovala za něco, co by se dalo nazvat „softwarovými“ chybami. Ve stejné době se nervová soustava postupně studovala na mikroskopické a chemické úrovni, ale vzájemný přínos s klinickými obory prakticky neexistoval – dokud je několik událostí po druhé světové válce nezačalo sbližovat. Za počátek neuropsychofarmakologie lze považovat počátek 50. let 20. století, kdy byly objeveny léky jako inhibitory MAO, tricyklická antidepresiva, thorazin a lithium, které vykazovaly určitou klinickou specifičnost pro duševní choroby, jako jsou deprese a schizofrenie. Do té doby léčba, která by byla skutečně zaměřena na tato komplexní onemocnění, prakticky neexistovala. Významnými metodami, které mohly přímo ovlivnit mozkové obvody a hladiny neurotransmiterů, byly prefrontální lobotomie a elektrokonvulzivní terapie, z nichž druhá byla prováděna bez svalových relaxantů, což pacientovi často způsobovalo velké fyzické zranění.
Obor dnes známý jako neuropsychofarmakologie vznikl rozvojem a rozšířením mnoha dříve izolovaných oborů, které se setkaly v jádru psychiatrické medicíny, a zapojuje širokou škálu odborníků od psychiatrů po výzkumníky v oblasti genetiky a chemie. Používání tohoto termínu získalo na popularitě od roku 1990, kdy bylo založeno několik časopisů a institucí, jako je například Maďarské kolegium neuropsychofarmakologie. Tento rychle se rozvíjející obor vykazuje určitou míru fluktuace, neboť výzkumné hypotézy jsou často restrukturalizovány na základě nových informací.
Implicitním předpokladem neuropsychofarmakologie, pokud jde o psychologické aspekty, je, že všechny stavy mysli, včetně normálních i léky navozených změněných stavů a nemocí zahrnujících duševní nebo kognitivní dysfunkce, mají na základní úrovni neurochemický základ a na vyšší úrovni určité obvodové dráhy v centrální nervové soustavě. Pochopení nervových buněk neboli neuronů v mozku je tedy pro pochopení mysli klíčové. Uvažuje se, že příslušné mechanismy lze objasnit pomocí moderních klinických a výzkumných metod, jako jsou genetické manipulace na zvířecích subjektech, zobrazovací techniky, jako je funkční magnetická rezonance (fMRI), a studie in vitro s použitím selektivních vazebných látek na živých tkáňových kulturách. Ty umožňují sledovat a měřit nervovou aktivitu v reakci na různé testovací podmínky. Mezi další důležité nástroje pro pozorování patří radiologické zobrazování, jako je pozitronová emisní tomografie (PET) a jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT). Tyto zobrazovací techniky jsou mimořádně citlivé a mohou zobrazovat nepatrné molekulární koncentrace v řádu 10-10 M, jaké se vyskytují například u extrastriatálního receptoru D1 pro dopamin.
Jedním z konečných cílů je navrhnout a vyvinout léčebné postupy pro různé neuropatologické stavy a psychiatrické poruchy. Ještě hlubší však je, že získané poznatky mohou umožnit nahlédnout do samotné podstaty lidského myšlení, duševních schopností, jako je učení a paměť, a možná i vědomí samotného. Přímým produktem neuropsychofarmakologického výzkumu je znalostní základna potřebná k vývoji léků, které působí na velmi specifické receptory v rámci neurotransmiterového systému. Tyto léky s „hyperselektivním účinkem“ by umožnily přímé zacílení na konkrétní místa příslušné nervové aktivity, čímž by se maximalizovala účinnost (odborně řečeno potence) léku v rámci klinického cíle a minimalizovaly nežádoucí účinky.
V současné době se připravuje půda pro novou generaci farmakologické léčby, která bude zlepšovat kvalitu života s rostoucí účinností. Oproti dřívějšímu názoru je například nyní známo, že v dospělém mozku do určité míry rostou nové neurony – jejichž studium může být vedle neurotrofických faktorů nadějí pro léčbu nedegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba, ALS a různé typy chorey. Všechny proteiny, které se podílejí na neurotransmisi, představují jen malý zlomek z více než 100 000 proteinů v mozku. Existuje tedy mnoho proteinů, které ani nejsou v přímé cestě přenosu signálu, a přesto může být některý z nich cílem specifické terapie. V současné době jsou hlášeny nové farmakologické přístupy k nemocem nebo stavům rychlostí téměř jeden týdně.
Pokud víme, vše, co vnímáme, cítíme, myslíme, víme a děláme, je výsledkem střelby a resetování neuronů. Když buňka v mozku vystřelí, mohou malé chemické a elektrické výkyvy zvané akční potenciál ovlivnit vystřelení až tisíce dalších neuronů v procesu zvaném neurotransmise. Tímto způsobem vznikají signály, které se přenášejí sítí neuronů a jejichž hromadný elektrický účinek lze měřit přímo na pokožce hlavy pomocí přístroje EEG.
V posledním desetiletí 20. století byly získány základní poznatky o všech hlavních rysech neurotransmise . Těmito rysy jsou:
Nejnovější pokroky zahrnují porozumění na organické molekulární úrovni; biochemické působení endogenních ligandů, enzymů, receptorových proteinů atd. Ke kritickým změnám ovlivňujícím vypalování buněk dochází, když se signální neurotransmitery z jednoho neuronu, působící jako ligandy, vážou na receptory jiného neuronu. Mnoho neurotransmiterových systémů a receptorů je dobře známo a výzkum pokračuje směrem k identifikaci a charakterizaci velkého počtu velmi specifických podtypů receptorů. Pro šest důležitějších neurotransmiterů Glu, GABA, Ach, NE, DA a 5HT (uvedeno u neurotransmiteru) existuje nejméně 29 hlavních podtypů receptorů. Další „podtypy“ existují společně s variantami, které se počítají na stovky jen pro těchto 6 přenašečů. – (viz například serotoninový receptor.) Často se zjišťuje, že podtypy receptorů mají diferencovanou funkci, což v zásadě otevírá možnost rafinovaného záměrného řízení mozkových funkcí.
Již dříve bylo známo, že konečnou kontrolu nad membránovým napětím nebo potenciálem nervové buňky, a tím i nad jejím zážehem, mají transmembránové iontové kanály, které řídí membránové proudy prostřednictvím iontů K+, Na+ a Ca++ a méně důležitých Mg++ a Cl-. Koncentrační rozdíly mezi vnitřní a vnější stranou buňky určují membránové napětí.
Abstraktní zjednodušené schéma znázorňující překrývání neurotransmise a metabolické aktivity. Neurotransmitery se vážou na receptory, které způsobují změny v iontových kanálech (černá, žlutá), metabotropní receptory také ovlivňují transkripci DNA (červená), transkripce je zodpovědná za všechny buněčné proteiny včetně enzymů, které vyrábějí neurotransmitery (modrá).
Přesný způsob řízení těchto proudů se stal mnohem jasnějším díky pokroku ve struktuře receptorů a procesů spojených s G-proteiny. Ukázalo se, že mnoho receptorů jsou pentamerické shluky pěti transmembránových proteinů (ne nutně stejných) nebo receptorových podjednotek, z nichž každá je řetězcem mnoha aminokyselin. Transmitery se obvykle vážou na spojnici mezi dvěma z těchto proteinů, na částech, které vystupují z buněčné membrány. Pokud je receptor ionotropního typu, centrální pór nebo kanál uprostřed bílkovin se mechanicky posune, aby umožnil průtok určitých iontů, a tím se změní rozdíl koncentrací iontů. Pokud je receptor metabotropního typu, G-proteiny způsobí uvnitř buňky metabolismus, který může případně změnit další iontové kanály. Vědci lépe chápou, jak přesně k těmto změnám dochází, a to na základě tvarů struktury proteinů a jejich chemických vlastností.
Od objasnění mechanismu, který je základem transkripce genů, se rozsah této činnosti rozšířil ještě dále, až k samotnému plánu života. Syntéza buněčných proteinů z jaderné DNA má stejný základní mechanismus pro všechny buňky; jehož zkoumání má nyní pevný základ díky projektu lidského genomu, který vyčíslil celou sekvenci lidské DNA, ačkoli mnoho z odhadovaných 35 000 genů ještě zbývá identifikovat. Kompletní proces neurotransmise sahá až na genetickou úroveň. Exprese genů určuje strukturu proteinů prostřednictvím RNA polymerázy typu II. Enzymy, které syntetizují nebo odbourávají neurotransmitery, receptory a iontové kanály, jsou tedy každý z nich vytvářen z mRNA prostřednictvím transkripce DNA příslušného genu nebo genů. Ale neurotransmise, kromě toho, že řídí iontové kanály buď přímo, nebo jinak prostřednictvím metabotropních procesů, ve skutečnosti také moduluje genovou expresi. Toho se nejvýznamněji dosahuje prostřednictvím modifikace procesu iniciace transkripce různými transkripčními faktory, které vznikají z aktivity receptorů.
Kromě důležitých farmakologických možností genových expresních drah umožňuje shoda genu s jeho proteinem důležitý analytický nástroj genového knockoutu. Pomocí homologní rekombinace lze vytvořit živé exempláře, v nichž se určitý gen nemůže exprimovat. Organismus pak bude mít nedostatek souvisejícího proteinu, kterým může být specifický receptor. Touto metodou se lze vyhnout chemické blokádě, která může vyvolat matoucí nebo nejednoznačné sekundární účinky, takže účinky nedostatku receptoru lze studovat v čistším smyslu.
Vznik mnoha tříd léčiv je v zásadě jednoduchý: každá chemická látka, která může zesílit nebo zeslabit účinek cílového proteinu, by mohla být dále zkoumána pro takové použití. Trik spočívá v nalezení takové chemické látky, která je specifická pro daný receptor a bezpečná pro konzumaci. V příručce Physicians‘ Desk Reference z roku 2005 je uveden dvojnásobný počet léků na předpis než ve verzi z roku 1990. Mnoho lidí již zná „selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu“ neboli SSRI, které jsou příkladem moderních léčiv. Tato SSRI antidepresiva, jako jsou Paxil a Prozac, selektivně, a tedy především inhibují transport serotoninu, což prodlužuje aktivitu v synapsích. Existuje řada kategorií selektivních léků a blokáda transportu je pouze jedním ze způsobů účinku. Úřad FDA schválil léky, které selektivně působí na každý z hlavních neurotransmiterů, jako jsou antidepresiva s inhibitorem zpětného vychytávání NE, antipsychotika s blokátorem DA a trankvilizéry s agonisty GABA (benzodiazepiny).
Neustále jsou identifikovány nové endogenní chemické látky. Byly nalezeny specifické receptory pro drogy THC (konopí) a GHB , u endogenních transmiterů anandamidu a GHB, i když se zatím nezdá, že by měly nějaké praktické využití. K dalšímu významnému objevu došlo nedávno, v roce 1999, kdy bylo zjištěno, že orexin neboli hypokretin hraje roli při probouzení, protože nedostatek orexinových receptorů odráží stav narkolepsie. Agonismus orexinu může vysvětlovat antinarkoleptický účinek léku modafinil, který se začal používat již o rok dříve.
Dalším krokem, na jehož vývoji v současné době usilovně pracují velké farmaceutické společnosti, jsou léky specifické pro jednotlivé podtypy receptorů a další specifické látky. Příkladem může být snaha o vytvoření lepších látek proti úzkosti (anxiolytik) na bázi agonistů GABAA(α2), blokátorů CRF1 a blokátorů 5HT2c. Dalším je návrh nových cest zkoumání antipsychotik, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání glycinu. Přestože existují možnosti pro receptorově specifické léky, nedostatkem farmakoterapie je nedostatečná schopnost zajistit anatomickou specifičnost. Změnou funkce receptorů v jedné části mozku může být v důsledku stejného typu změn receptorů vyvolána abnormální aktivita v jiných částech mozku. Běžným příkladem je účinek léků měnících D2 (neuroleptika), které mohou pomoci při schizofrenii, ale svým působením na motorickou kůru způsobují různé dyskineze.
Moderní studie odhalují podrobnosti o mechanismech poškození nervového systému, jako je apoptóza (programovaná buněčná smrt) a narušení volnými radikály. Poškození způsobené nelegálními drogami lze studovat s větší přesností – například je nyní známo, že 3 prototypové halucinogeny PCP, LSD a MDMA mohou způsobit pravděpodobně trvalé poškození. Bylo zjištěno, že PCP způsobuje buněčnou smrt ve striatopallidálních buňkách a abnormální vakuolizaci v hipokampálních a jiných neuronech. Porucha přetrvávajícího vnímání halucinogenů (HPPD), známá také jako postpsychedelická porucha vnímání, byla pozorována u pacientů až 26 let po užití LSD. Pravděpodobnou příčinou HPPD je poškození inhibičního GABA okruhu ve zrakové dráze (agonisté GABA, jako je midazolam, mohou snížit některé účinky intoxikace LSD). Poškození může být důsledkem excitotoxické reakce 5HT2 interneuronů. [Poznámka: u naprosté většiny uživatelů LSD se HPPD nevyskytuje. Její projevy mohou být stejně závislé na individuální chemii mozku jako na samotném užití drogy] Pokud jde o MDMA, kromě trvalých ztrát 5HT a SERT se při krátkodobém užití zjišťuje dlouhodobá redukce serotonergních axonů a terminálů a opětovný růst může mít narušenou funkci.
Je to ne tak dávný objev, že mnoho funkcí mozku je lokalizováno do přidružených oblastí, jako je motorika a řeč. Funkční asociace anatomie mozku jsou nyní doplňovány klinickými, behaviorálními a genetickými koreláty působení receptorů, čímž se doplňují znalosti o nervové signalizaci (viz také: Human Cognome Project). Signální dráhy neuronů jsou hyperorganizovány mimo buněčné měřítko do často složitých nervových obvodů. Znalost těchto drah je snad nejsnáze interpretovatelná, neboť je nejlépe rozpoznatelná z hlediska systémové analýzy, jak bylo možné vidět v následujících abstraktech.
Bylo dosaženo pokroku v oblasti centrálních mechanismů halucinací, o nichž se předpokládá, že jsou společné pro psychedelické drogy a psychotická onemocnění. Jedná se pravděpodobně o účinek částečného agonistického působení na serotoninový systém. Receptor 5HT2A a pravděpodobně i 5HT1C se podílejí na uvolňování glutamátu ve frontální kůře, zatímco současně v locus coeruleus dochází k podpoře senzorických informací a poklesu spontánní aktivity. Jedna hypotéza předpokládá, že ve frontální kůře podporuje 5HT2A pozdní asynchronní excitační postsynaptické potenciály, což je proces antagonizovaný samotným serotoninem prostřednictvím 5HT1, což může vysvětlovat, proč SSRI a další léky ovlivňující serotonin nezpůsobují u pacienta halucinace.
Schéma nervového obvodu, který reguluje produkci melatoninu prostřednictvím skutečných obvodových drah. Zelené světlo v oku inhibuje produkci melatoninu v epifýze (inhibiční spojení jsou znázorněna červeně). Také je znázorněna:sekvence reakcí pro syntézu melatoninu.
Cirkadiánní rytmus neboli střídání spánku a bdění se soustřeďuje v suprachiasmatickém jádru (SCN) v hypotalamu a vyznačuje se tím, že hladina melatoninu je během spánku o 2-4 000 % vyšší než ve dne. Je známo, že okruh začíná melanopsinovými buňkami v oku, které stimulují SCN prostřednictvím glutamátových neuronů hypotalamického traktu. GABA-ergické neurony z SCN inhibují paraventrikulární jádro, které prostřednictvím sympatických vláken signalizuje horní krční ganglion (SCG). Výstup z SCG stimuluje NE receptory (β) v epifýze, která produkuje N-acetyltransferázu, což způsobuje produkci melatoninu ze serotoninu. Inhibiční melatoninové receptory v SCN pak zajišťují pozitivní zpětnou vazbu. Světlo tedy inhibuje produkci melatoninu, který „řídí“ 24hodinový cyklus činnosti SCN. SCN přijímá signály i z jiných částí mozku a její (přibližně) 24hodinový cyklus nezávisí pouze na světelných vzorcích. Ve skutečnosti vykazuje řez tkání z SCN denní cyklus in vitro po mnoho dní. Kromě toho (ve schématu nezobrazeno) poskytuje bazální jádro GABA-ergický inhibiční vstup do předoptického předního hypotalamu (PAH). Když se během dne nahromadí adenosin z metabolismu ATP, váže se na adenosinové receptory a inhibuje bazální jádro. PAH se pak aktivuje a vytváří pomalou spánkovou aktivitu. Je známo, že kofein blokuje adenosinové receptory, čímž mimo jiné inhibuje spánek.
Výzkum v oblasti neuropsychofarmakologie vychází z široké škály činností v oblasti neurověd a klinického výzkumu. To motivovalo organizace, jako je American College of Neuropsychopharmacology (ACNP) a European College of Neuropsychopharmacology (ECNP), k tomu, aby byly založeny jako míra zaměření. ECNP vydává časopis „European Neuropsychopharmacology“ a ACNP jako součást Nature Publishing Group vydává časopis „Neuropsychopharmacology“. V roce 2002 vyšlo nejnovější souhrnné souborné dílo ACNP „Neuropsychopharmacology: Pátá generace pokroku“. Je jedním z měřítek současného stavu poznání a lze říci, že představuje mezník ve stoletém úsilí o stanovení základních neurologických principů, které řídí činnost mozku.
Existuje mnoho dalších časopisů, které obsahují relevantní informace, například „Neuroscience“. Některé z nich jsou uvedeny v knihovně Brownovy univerzity.