Onemocnění jater vyvolané toxiny
Léky indukované onemocnění jater
Léky vyvolané poškození jater
Hepatogenní otrava
Toxiny vyvolaná hepatitida
Léky indukovaná hepatitida
Léky indukovaná jaterní nekróza
Léky indukovaná jaterní fibróza
Léky indukovaný jaterní granulom
Toxické onemocnění jater s hepatitidou
Toxické onemocnění jater s cholestázou
Hepatotoxicita (z hepatální toxicity) znamená poškození jater způsobené chemickými látkami. Játra hrají ústřední roli při přeměně a odstraňování chemických látek a jsou náchylná k toxicitě těchto látek. Některé léčivé látky při předávkování a někdy i při zavedení v terapeutickém rozmezí mohou tento orgán poškodit. Hepatotoxicitu mohou vyvolat i další chemické látky, jako jsou látky používané v laboratořích a v průmyslu, přírodní chemické látky (např. mikrocystiny) a rostlinné přípravky. Chemické látky, které způsobují poškození jater, se nazývají hepatotoxiny.
Více než 900 léčivých přípravků způsobuje poškození jater a je to nejčastější důvod pro stažení léčivého přípravku z trhu. Chemické látky často způsobují subklinické poškození jater, které se projevuje pouze abnormálními testy jaterních enzymů. Léky vyvolané poškození jater je příčinou 5 % všech hospitalizací a 50 % všech akutních selhání jater.
Metabolismus léčiv v játrech: transferázy jsou : glutathion, sulfát, acetát, kyselina glukoronová. P-450 jsou enzymy cytochromu P-450. Pro léčiva A, B a C jsou znázorněny 3 různé dráhy.
Lidské tělo identifikuje téměř všechny léky jako cizorodé látky (tj. xenobiotika) a podrobuje je různým chemickým procesům (tj. metabolismu), aby je mohlo vyloučit. To zahrnuje chemické transformace, jejichž cílem je (a) snížit rozpustnost v tucích a (b) změnit biologickou aktivitu. Ačkoli téměř všechny tkáně v těle mají určitou schopnost metabolizovat chemické látky, hladké endoplazmatické retikulum v játrech je hlavní „metabolickou čistírnou“ jak pro endogenní chemické látky (např. cholesterol, steroidní hormony, mastné kyseliny a bílkoviny), tak pro exogenní látky (např. léky). Ústřední role, kterou játra hrají při clearance a transformaci chemických látek, je také činí náchylnými k poškození vyvolanému léky.
Skupina enzymů umístěných v endoplazmatickém retikulu, známá jako cytochrom P-450, je nejdůležitější skupinou metabolických enzymů v játrech. Cytochrom P-450 je terminální oxidázovou složkou elektronového transportního řetězce. Nejedná se o jediný enzym, ale skládá se z rodiny úzce příbuzných 50 izoforem; šest z nich metabolizuje 90 % léčiv. Existuje obrovská rozmanitost jednotlivých genových produktů P-450 a tato heterogenita umožňuje játrům provádět oxidaci obrovského množství chemických látek (včetně téměř všech léčiv) ve fázi 1. Tři důležité vlastnosti systému P450 hrají roli v toxicitě vyvolané léky:
Každý z proteinů P-450 je jedinečný a do jisté míry je příčinou rozdílů v metabolismu léčiv u jednotlivých osob. Genetické odchylky (polymorfismus) v metabolismu CYP450 je třeba vzít v úvahu, pokud pacienti vykazují neobvyklou citlivost nebo rezistenci vůči účinkům léků při běžných dávkách. Takový polymorfismus je také zodpovědný za různou odpověď na léčivo u pacientů různého etnického původu.
Mechanismus enzymu P-450 může ovlivňovat mnoho látek. Léčiva interagují s touto enzymovou rodinou několika způsoby. Léky, které modifikují enzym cytochrom P-450, se označují jako inhibitory nebo induktory. Inhibitory enzymů blokují metabolickou aktivitu jednoho nebo více enzymů P-450. Tento účinek se obvykle dostaví okamžitě. Na druhé straně induktory zvyšují aktivitu P-450
zvýšením jeho syntézy. V závislosti na poločasu rozpadu induktoru obvykle dochází ke zpoždění, než se aktivita enzymu zvýší.
Některé léky mohou mít stejnou specifitu P-450, a tak kompetitivně blokovat jejich biologickou přeměnu. To může vést ke kumulaci léčiv metabolizovaných tímto enzymem. Tento typ lékové interakce může také snížit rychlost tvorby toxického substrátu.
Léky jsou nadále stahovány z trhu z důvodu pozdního zjištění hepatotoxicity. Játra jsou vzhledem ke svému jedinečnému metabolismu a úzkému vztahu s gastrointestinálním traktem náchylná k poškození léky a jinými látkami. 75 % krve přicházející do jater přichází přímo z gastrointestinálních orgánů a dále ze sleziny portálními žilami, které přinášejí léky a xenobiotika v koncentrované formě. Za vyvolání jaterního poškození nebo za zhoršení procesu poškození je zodpovědných několik mechanismů.
Mnoho chemických látek poškozuje mitochondrie, intracelulární organely, které produkují energii. Její dysfunkce uvolňuje nadměrné množství oxidantů, které následně poškozují jaterní buňky. K oxidačnímu stresu vede také aktivace některých enzymů systému cytochromu P-450, jako je CYP2E1. Poškození hepatocytů a buněk žlučových cest vede k hromadění žlučových kyselin v játrech. To podporuje další poškození jater. V tomto mechanismu hrají roli i neparenchymové buňky, jako jsou Kupfferovy buňky, hvězdicovité buňky ukládající tuk a leukocyty (tj. neutrofily a monocyty).
Nežádoucí reakce na léky se dělí na typ A (vnitřní nebo farmakologické) nebo typ B (idiosynkratické).Typ A představuje 80 % všech toxicit.
Léky nebo toxiny, které mají farmakologickou hepatotoxicitu (typ A), jsou takové, které mají předvídatelné křivky závislosti dávky na účinku (vyšší koncentrace způsobují větší poškození jater) a dobře charakterizované mechanismy toxicity, jako je přímé poškození jaterní tkáně nebo blokování metabolického procesu. Stejně jako v případě předávkování paracetamolem dochází k tomuto typu poškození krátce po dosažení určitého prahu toxicity.
K idiosynkratickému poškození (typ B) dochází bez varování; pokud látky způsobují u citlivých jedinců nepředvídatelnou hepatotoxicitu, která nesouvisí s dávkou a má různou dobu latence. Tento typ poškození nemá jasný vztah mezi dávkou a odpovědí nebo časovým průběhem a většinou pro něj neexistují prediktivní modely. Idiosynkratická hepatotoxicita vedla ke stažení několika léků z trhu i po přísném klinickém testování v rámci schvalovacího procesu FDA; troglitazon (Rezulin) a trovafloxacin (Trovan) jsou dva hlavní příklady idiosynkratických hepatotoxinů.
Chemické látky způsobují širokou škálu klinických a patologických poškození jater. K indikaci poškození jater se často používají biochemické markery (např. alanin-transferáza, alkalická fosfatáza a bilirubin). Poškození jater je definováno jako zvýšení buď a) hladiny ALT více než trojnásobku horní hranice normy (ULN), b) hladiny ALP více než dvojnásobku ULN, nebo c) hladiny celkového bilirubinu více než dvojnásobku ULN, pokud je spojeno se zvýšením ALT nebo ALP. Poškození jater se dále charakterizuje na hepatocelulární (převážně počáteční zvýšení alanin-transferázy) a cholestatické (počáteční zvýšení alkalické fosfatázy) typy. Vzájemně se však nevylučují a často se vyskytuje smíšený typ poškození.
Níže jsou popsány specifické histopatologické vzorce poškození jater způsobené léky.
Jedná se o nejčastější typ nekrózy jaterních buněk vyvolané léky, kdy je poškození z velké části omezeno na určitou zónu jaterního laloku. Může se projevit velmi vysokou hladinou ALT a závažnou poruchou jaterních funkcí vedoucí k akutnímu selhání jater.
V tomto případě je hepatocelulární nekróza spojena s infiltrací zánětlivých buněk. Mohou existovat tři typy léky indukované hepatitidy. (A) obraz typu virové hepatitidy je nejčastější, kde jsou histologické rysy podobné akutní virové hepatitidě. (B) u fokální nebo nespecifické hepatitidy mohou rozptýlená ložiska buněčné nekrózy doprovázet lymfocytární infiltrát. (C) typ chronické hepatitidy je klinicky, sérologicky i histologicky velmi podobný autoimunitní hepatitidě.
Poškození jater vede k poruše průtoku žluči a v klinickém obraze převládá svědění a žloutenka. Histologie může prokázat zánět (cholestatická hepatitida) nebo může být nevýrazná bez zánětu parenchymu. Ve vzácných případech se může projevovat podobně jako primární biliární cirhóza v důsledku progresivní destrukce malých žlučovodů (syndrom mizejících žlučovodů).
Hepatotoxicita se může projevit hromaděním triglyceridů, které vede buď k malým kapénkám (mikrovezikulární), nebo k velkým kapénkám (makrovezikulární) ztukovatění jater. Existuje samostatný typ steatózy, kdy akumulace fosfolipidů vede k podobnému obrazu jako u onemocnění s dědičnými defekty metabolismu fosfolipidů (např. Tay-Sachsova choroba).
Jaterní granulomy vyvolané léky jsou obvykle spojeny s granulomy v jiných tkáních a pacienti mají obvykle rysy systémové vaskulitidy a přecitlivělosti. Bylo zjištěno více než 50 léků.
Vznikají v důsledku poškození cévního endotelu.
Při dlouhodobém působení některých léků nebo toxinů byly popsány novotvary. Obvykle se uvádí hepatocelulární karcinom, angiosarkom a jaterní adenomy.
Algoritmus pro podezření na jaterní toxicitu vyvolanou léky
To zůstává v klinické praxi velkou výzvou kvůli nedostatku spolehlivých markerů. Mnoho dalších stavů vede k podobnému klinickému i patologickému obrazu. Pro diagnostiku hepatotoxicity je třeba stanovit kauzální vztah mezi užitím toxinu nebo léku a následným poškozením jater, což může být obtížné, zejména při podezření na idiosynkratickou reakci. Současné užívání více léků může přispět ke složitosti. Stejně jako u toxicity paracetamolu je snadnější odhalit dobře prokázanou farmakologickou hepatotoxicitu závislou na dávce. Ke stanovení kauzálního vztahu mezi inkriminovaným lékem a poškozením jater bylo navrženo několik klinických škál, jako je škála CIOMS/RUCAM a kritéria Maria a Victorino. Škála CIOMS/RUCAM zahrnuje bodovací systém, který kategorizuje podezření na „jisté nebo vysoce pravděpodobné“ (skóre > 8), „pravděpodobné“ (skóre 6-8), „možné“ (skóre 3-5), „nepravděpodobné“ (skóre 1-2) a „vyloučené“ (skóre ≤ 0). V klinické praxi kladou lékaři větší důraz na přítomnost či nepřítomnost podobnosti mezi biochemickým profilem pacienta a známým biochemickým profilem podezřelé toxicity ( např. cholestatické poškození u amoxycilinu-kyseliny klavonové ).
Ve většině případů se jaterní funkce vrátí k normálu, pokud je léčba drogou, která způsobila porušení, včas ukončena. U toxicity paracetamolu však může být počáteční inzult fatální. Ve většině případů je nutná pouze podpůrná léčba. Při fulminantním jaterním selhání v důsledku lékové hepatotoxicity však může být nutná transplantace jater. V minulosti se používaly glukokortikoidy u alergických příznaků a kyselina ursodeoxycholová u cholestatických obrazů, ale pro jejich účinnost neexistují dobré důkazy.
Zlověstným příznakem je zvýšení sérové hladiny bilirubinu na více než dvojnásobek ULN a s tím spojené zvýšení transamináz. To svědčí o závažné hepatotoxicitě a pravděpodobně povede k úmrtí u 10 až 15 % pacientů, zejména pokud se nepřestane užívat lék, který ji způsobil (Hyův zákon). Je tomu tak proto, že ke zhoršení vylučování bilirubinu je zapotřebí výrazného poškození jater, tudíž menší poškození (při absenci biliární obstrukce nebo Gilbertova syndromu) by ke žloutence nevedlo. Dalšími špatnými prediktory výsledku jsou vysoký věk, ženské pohlaví a vysoká hodnota AST.
Léky stažené pro hepatotoxicitu
Troglitazon, bromfenak, trovafloxacin, ebrotidin, nimesulid, nefazodon a ximelagatran.
Předávkování paracetamolem (3D struktura) je nejčastější příčinou onemocnění jater vyvolaných léky.
Paracetamol (paracetamol, známý také pod obchodními názvy Tylenol a Panadol) je v předepsané dávce obvykle dobře snášen, ale předávkování je celosvětově nejčastější příčinou lékem vyvolaného onemocnění jater a akutního jaterního selhání, což je jeden z nejbolestivějších zážitků, které pacienti uvádějí. Zprávy o úmrtí v důsledku akutní hepatotoxicity byly hlášeny již při dávce 2,5 gramu během 24 hodin. Poškození jater není způsobeno samotnou drogou, ale toxickým metabolitem (N-acetyl-p-benzochinon imin NAPQI nebo NABQI), který je produkován enzymy cytochromu P450 v játrech. Za normálních okolností je tento metabolit detoxikován konjugací s glutathionem ve fázi 2 reakce. Při předávkování vzniká velké množství NAPQI, které zahltí detoxikační proces a vede k poškození jaterních buněk. Při vyvolávání toxicity hraje roli také oxid dusnatý. Riziko poškození jater je ovlivněno několika faktory včetně požité dávky, současného příjmu alkoholu nebo jiných léků, intervalu mezi požitím a antidotem atd. Dávka toxická pro játra je poměrně variabilní a je nižší u chronických alkoholiků. Měření hladiny v krvi je důležité pro posouzení prognózy, přičemž vyšší hladina předpovídá horší prognózu. Podávání acetylcysteinu, prekurzoru glutathionu, může omezit závažnost poškození jater zachycením toxického NAPQI. Osoby, u nichž dojde k akutnímu selhání jater, se mohou ještě spontánně zotavit, ale mohou vyžadovat transplantaci, pokud jsou přítomny špatné prognostické příznaky, jako je encefalopatie nebo koagulopatie (viz kritéria King’s College).
Nesteroidní protizánětlivé léky
Ačkoli jednotlivá analgetika vzhledem ke svému širokému používání způsobují poškození jater jen zřídka, NSAID se staly hlavní skupinou léčiv vykazujících hepatotoxicitu. Byly zdokumentovány jak reakce závislé na dávce, tak idiosynkratické reakce. Aspirin a fenylbutazon jsou spojeny s vnitřní hepatotoxicitou; idiosynkratické reakce byly spojeny s ibuprofenem, sulindakem, fenylbutazonem, piroxikamem, diklofenakem a indometacinem.
Glukokortikoidy jsou tak nazývány kvůli svému účinku na sacharidový mechanismus. podporují ukládání glykogenu v játrech. Zvětšená játra jsou vzácným vedlejším účinkem dlouhodobého užívání steroidů u dětí. Klasickým účinkem dlouhodobého užívání u dospělé i dětské populace je steatóza.
Isoniazid (INH) je jedním z nejčastěji používaných léků na tuberkulózu; je spojen s mírným zvýšením jaterních enzymů až u 20 % pacientů a se závažnou hepatotoxicitou u 1-2 % pacientů.
Příklad: houby rodu Amanita, zejména andělíčci ničitelé, aflatoxiny.
Příklad: Arzen, tetrachlorid uhlíku, vinylchlorid
Bylinné a alternativní prostředky
Ackee ovoce, Bajiaolian, Kafr, Copaltra, Cycasin, Kava, pyrrolizidinové alkaloidy, Kaštan koňský list, Kozlík lékařský, Comfrey (často se používá v bylinném čaji).