Tyrosinkináza

Tyrosinkináza je enzym, který dokáže přenést fosfátovou skupinu z ATP na protein v buňce. Funguje jako spínač „zapnuto“ nebo „vypnuto“ v mnoha buněčných funkcích. Tyrosinkinázy jsou podtřídou proteinkinázy.

Fosfátová skupina je navázána na aminokyselinu tyrosin na bílkovině. Tyrosinkinázy jsou podskupinou větší třídy bílkovinných kináz, které vážou fosfátové skupiny na jiné aminokyseliny (serin a threonin). Fosforylace bílkovin kinázami je důležitým mechanismem při komunikaci signálů uvnitř buňky (signální transdukce) a regulaci buněčné aktivity, jako je buněčné dělení.

Proteinové kinázy mohou zmutovat, uvíznout v pozici „zapnuto“ a způsobit neregulovaný růst buňky, což je nezbytný krok pro rozvoj rakoviny. Proto jsou inhibitory kináz, jako je imatinib, často účinnou léčbou rakoviny.

Většina tyrosinkináz má přidruženou bílkovinu tyrosinfosfatázu, která odstraňuje fosfátovou skupinu.

Proteinové kinázy jsou skupina enzymů, které mají katalytickou podjednotku, která přenáší gama (terminální) fosfát z nukleotidových trifosfátů (často ATP) na jeden nebo více aminokyselinových zbytků v postranním řetězci proteinového substrátu, což má za následek konformační změnu ovlivňující funkci proteinu. Enzymy spadají do dvou širokých tříd, charakterizovaných s ohledem na specificitu substrátu: specifickou pro serin/threonin a specifickou pro tyrosin (tato doména).

Termín kináza popisuje velkou skupinu enzymů, které jsou zodpovědné za katalyzaci přenosu fosforylové skupiny z nukleosidového trifosfátového dárce, jako je ATP, na molekulu akceptoru. Tyrosinkinázy katalyzují fosforylaci tyrosinových zbytků v bílkovinách. Fosforylace tyrosinových zbytků zase způsobuje změnu funkce bílkoviny, ve které jsou obsaženy.

Fosforylace na zbytcích tyrosinu kontroluje širokou škálu vlastností v proteinech, jako je enzymová aktivita, subcelulární lokalizace a interakce mezi molekulami. Kromě toho tyrosinkinázy fungují v mnoha signálních transdukčních kaskádách, kdy jsou extracelulární signály přenášeny buněčnou membránou do cytoplazmy a často do jádra, kde může dojít k modifikaci genové exprese. Konečně mutace mohou způsobit, že se některé tyrosinkinázy stanou konstitutivně aktivní, což je nonstop funkční stav, který může přispívat k iniciaci nebo progresi rakoviny.

Tyrosinkinázy fungují v řadě procesů, drah a činností a jsou zodpovědné za klíčové události v těle. Receptorové tyrosinkinázy fungují v transmembránové signalizaci, zatímco tyrosinkinázy uvnitř buňky fungují v signální transdukci do jádra. Aktivita tyrosinkinázy v jádře zahrnuje kontrolu buněčného cyklu a vlastnosti transkripčních faktorů. Tímto způsobem se tyrosinkinázová aktivita ve skutečnosti podílí na mitogenezi neboli indukci mitózy v buňce; proteiny v cytosolu a proteiny v jádře jsou během tohoto procesu fosforylovány na tyrosinové zbytky. Buněčný růst a rozmnožování se může do určité míry spoléhat na tyrosinkinázu. Funkce tyrosinkinázy byla pozorována v jaderné matrici, která se neskládá z chromatinu, ale spíše z jaderného obalu a „vláknité pavučiny“, která slouží k fyzické stabilizaci DNA. Přesněji řečeno, zdá se, že Lyn, typ kinázy v rodině Src, který byl identifikován v jaderné matrici, řídí buněčný cyklus. Tyrosinkinázy rodiny Src jsou úzce příbuzné, ale vykazují širokou škálu funkcí. Role nebo projevy tyrosinkináz rodiny Src se významně liší podle typu buňky a také během růstu a diferenciace buněk. Tyrosinkinázy rodiny Lyn a Src obecně fungují v signálních transdukčních drahách. Existují důkazy, že Lyn je lokalizován v buněčné membráně; Lyn je spojen jak fyzicky, tak funkčně s různými receptorovými molekulami.

Přenos mechanické síly a regulačních signálů je zcela zásadní pro normální přežití živého organismu. I v tomto úkolu hraje roli bílkovina tyrosinkináza. Bílkovina tyrosinkináza zvaná pp125 je pravděpodobně po ruce v vlivu buněčných fokálních adhezí, jak naznačuje imunofluorescenční lokalizace zmíněné kinázy. Fokální adheze jsou makromolekulární struktury, které fungují v přenosu mechanické síly a regulačních signálů. Ve vědecké komunitě je pp125 také označována jako FAK (fokální adhezní kináza), kvůli její výše zmíněné přítomnosti v buněčných fokálních adhezích. Bílkovina tyrosinkináza pp125 je jedním z hlavních proteinů obsahujících fosfootyrosin v neovlivněných (nepřeložených) fibroblastových buňkách ptáků a hlodavců (fibroblastové buňky jsou vysvětleny výše v některých detailech). Fibroblasty jsou buněčným typem zodpovědným za hojení ran a buněčnou strukturu u zvířat, mezi řadou dalších relativně drobných, ale důležitých prací, které se konají často nebo příležitostně. Sekvence a struktura pp125 ve srovnání s databázemi National Biomedical Research Foundation a GenBank může být zcela unikátní, což znamená, že by to mohl být nový člen rodiny proteinů tyrosinkináz. Tento protein tyrosinkináza je až o 70% unikátní ve srovnání s některými jinými proteiny tyrosinkinázami, což je údaj, který je odlišný od údajů mezi skutečnými členy zavedené rodiny proteinů tyrosinkináz. Také pozorovaná sekvence aminokyselin nepřímo značí, že je spojena s cytoplazmou, a překřtí ji na jednu z velké skupiny cytoplazmatických proteinů tyrosinkináz. Byla objevena, když byly pozorovány monoklonální protilátky, které ji rozpoznaly. Monoklonální protilátky z buněk kuřecích embryí transformovaných pp60v-src rozpoznávají sedm různých proteinů obsahujících fosfotyrosin. Jedna z těchto monoklonálních protilátek, pojmenovaná 2A7, rozpoznává pp125, což podporuje myšlenku, že pp125 je ve skutečnosti protein tyrosinkinázy.

Buněčná proliferace, jak bylo vysvětleno výše, může z části záviset na tyrosinkináze. V jaderné matrici byla pozorována funkce tyrosinkinázy. Lyn, typ kinázy, který byl jako první objeven v jaderné matrici, je součástí Src rodiny tyrosinkináz, které mohou být obsaženy v jádru diferenciačních, vápníkem provokovaných kertinocytů. Lyn, v jaderné matrici, mezi nukleárním obalem a „vláknitou pavučinou“, která fyzicky stabilizuje DNA, byl shledán fungujícím ve spojení s matricí. Také se zdálo, že je podmíněn buněčným cyklem. Příspěvek proteinu Lyn k celkové aktivitě tyrosinkinázy v jaderné matrici však není znám; protože Lyn byl extrahován pouze částečně, přesné měření jeho aktivity nebylo možné zvládnout. Jako takové existují náznaky, že podle Vegesna et al. (1996) jsou polypeptidy Lyn spojeny s aktivitou tyrosinkinázy v jaderné matrici. Extrahovaný Lyn byl enzymaticky aktivní, což nabízí podporu pro tuto představu.

Další možnou a pravděpodobnou rolí proteinu tyrosinkinázy je, že v případě oběhového selhání a orgánové dysfunkce způsobené endotoxinem u potkanů, kde se účinky inhibitorů tyrphostinu a genisteinu podílejí na proteinu tyrosinkináze. Jak se ukázalo u mnoha lidí, tyrosinkináza se může podílet na některých nešťastných věcech.
Tyrosinkináza se také podílí na signalizaci. Signály v okolí přijímané receptory v membránách buněk jsou přenášeny do buněčné cytoplazmy. Transmembránová signalizace díky receptoru tyrosinkinázy podle Bae et al. (2009) silně spoléhá na interakce, například zprostředkované proteinovou doménou SH2; experimentováním bylo zjištěno, že selektivita SH2 proteinové domény je funkční při zprostředkování buněčných procesů zahrnujících tyrosinkinázu. Receptor tyrosinkinázy může touto metodou ovlivňovat signalizaci receptoru růstového faktoru. Jedná se o jednu ze základních buněčných komunikačních funkcí metazoidů.

Za účelem snížení enzymové aktivity se inhibitorové molekuly vážou na enzymy. Snížení enzymové aktivity může vyřadit patogen nebo korigovat nesprávně fungující systém; jako takové je vyvinuto mnoho enzymových inhibitorů, které se používají jako léky pro širokou veřejnost.

Gastrointestinální stromální nádory (GIST) jsou mezenchymální nádory, které ovlivňují gastrointestinální trakt. Možnosti léčby byly omezené. Imatinib, jako inhibitor špatně fungujícího enzymu, však může být účinný.

Chronická myelogenní leukémie a nilotinib

Pokud imatinib neúčinkuje, mohou pacienti s pokročilou chronickou myelogenní leukémií užívat nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib nebo jiný inhibitor nefunkčního enzymu, který leukémii způsobuje. Tento inhibitor je vysoce selektivní inhibitor tyrosinkinázy Bcr-Abl.

Sunitinib je perorální inhibitor tyrosinkinázy, který působí na receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), receptor destičkového růstového faktoru (PDGFR), receptor faktoru kmenových buněk a receptor kolonie stimulujícího faktoru-1 (Burstein et al. 2008)

Gefitinib a erlotinib inhibují tyrosinkinázovou doménu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a mohou být použity k léčbě karcinomu plic a pankreatu, kde často dochází k nadměrné expresi této tyrosinkinázy buněčného povrchu.

Inhibitory kinázy mohou být také zprostředkovány. Parakrinní signalizace zprostředkovává odpověď na inhibitory kinázy receptoru pro epidermální růstový faktor. Parakrin za tímto účelem aktivuje receptor pro epidermální růstový faktor v endoteliálních buňkách nádoru.

Hlavní změny jsou někdy vyvolány, když je enzym tyrosinkináza ovlivněn jinými faktory. Jedním z faktorů je molekula, která je reverzibilně vázána proteinem, zvaným ligand. Řada receptorových tyrosinkináz, i když rozhodně ne všechny, neprovádí proteinkinázovou aktivitu, dokud nejsou obsazeny nebo aktivovány jedním z těchto ligandů. Je zajímavé poznamenat, že i když mnoho novějších případů výzkumu naznačuje, že receptory zůstávají aktivní uvnitř endosomů, kdysi se mělo za to, že endocytóza způsobená ligandy je událostí zodpovědnou za proces, při kterém jsou receptory inaktivovány. Aktivované receptorové tyrosinkinázové receptory jsou v krátkém čase internalizovány (recyklovány zpět do systému) a jsou nakonec dodány do lysosomů, kde se stanou prací sousedící s hydrolázami katabolické kyseliny, které se podílejí na trávení. Internalizované signalizační komplexy jsou zapojeny do různých rolí v různých receptorových tyrosinkinázových systémech, jejichž specifika byla zkoumána. Kromě toho se ligandy podílejí na reverzibilní vazbě, což je termín, který popisuje ty inhibitory, které se vážou nekovalentně (inhibice různých typů je prováděna v závislosti na tom, zda tyto inhibitory vážou enzym, komplex enzym-substrát, nebo obojí). Multivalence, což je atribut, který vzbuzuje zvláštní zájem u některých lidí zapojených do souvisejícího vědeckého výzkumu, je jev charakterizovaný souběžnou vazbou několika ligandů umístěných na jedné jednotce na několik shodných receptorů na druhé. V každém případě je vazba ligandu na jeho partnera zjevná díky účinkům, které může mít na funkčnost mnoha proteinů. Ligandem aktivované receptorové tyrosinkinázy, jak jsou někdy označovány, prokazují jedinečný atribut. Jakmile se tyrosinový receptorová kináza naváže na svůj ligand, je schopna se vázat na tyrosinkinázu, která je usazena v cytosolu buňky.

Erytrocyty jako příklad

Příkladem tohoto spouštěcího systému v akci je proces, kterým je regulována tvorba erytrocytů. Savci mají tento systém, který začíná v ledvinách, kde je produkován vývojový signál. Vývojový signál, nazývaný také cytokin, je v tomto případě erytropoetin. (Cytokiny jsou klíčovými regulátory proliferace a diferenciace hematopoetických buněk.) Aktivita erytropoetinu je zahájena, když se aktivují hematopoetické cytokinové receptory. V regulaci erytrocytů je erytropoetin protein obsahující 165 aminokyselin, který hraje roli v aktivaci cytoplazmatické proteinkinázy JAK. Výsledky některých novějších výzkumů také ukázaly, že výše uvedené cytokinové receptory fungují s členy rodiny JAK tyrosinkináz. Cytokinové receptory aktivují JAK kinázy. To pak vede k fosforylaci několika signalizačních proteinů umístěných v buněčné membráně. To následně ovlivňuje jak stimulaci receptorů zprostředkovaných ligandy, tak aktivaci intracelulární signalizační dráhy. Substráty pro JAK kinázy zprostředkovávají některé genové reakce a další. Tento proces je také zodpovědný za zprostředkování tvorby krvinek. V tomto případě se erytropoetin váže na odpovídající receptor plazmatické membrány a dimerizuje receptor. Dimor je zodpovědný za aktivaci kinázy JAK prostřednictvím vazby. Zbytky tyrosinu umístěné v cytoplazmatické doméně erytropoetinového receptoru jsou následně fosforylovány aktivovanou proteinovou kinázou JAK. Celkově je to také způsob, jakým může být ligandem aktivována receptorová tyrosinkináza za účelem regulace tvorby erytrocytů.

Další případy aktivity faktorem ovlivněné proteinové tyrosinkinázy, podobné tomuto, existují. Adaptérový protein, jako je Grb2, se pod vlivem receptorových proteinových kináz naváže na fosfát-tyrosinové zbytky. Tento mechanismus je běžný a vyvolává protein-proteinové interakce.

Pro ilustraci mimořádné okolnosti bylo dále zjištěno, že faktory spojené s inzulinem ovlivňují tyrosinkinázu. Substráty inzulinových receptorů jsou molekuly, které fungují v signalizaci tím, že regulují účinky inzulinu. Mnoho receptorových enzymů má úzce související strukturu a aktivitu receptorové tyrosinkinázy a Lehninger (2008) říká, že základním nebo prototypickým receptorovým enzymem je inzulin. Je zajímavé poznamenat, že substráty inzulinových receptorů IRS2 a IRS3 mají každý jedinečnou charakteristickou funkci a distribuci tkáně, která slouží ke zvýšení signalizačních schopností v drahách, které jsou iniciovány receptorovými tyrosinkinázami. Aktivované molekuly IRS-1 zesilují signál vytvářený inzulinem. Systém inzulinových receptorů naproti tomu zřejmě snižuje účinnost endosomální signalizace.

Jako přechodný příklad byl použit receptorový systém epidermálního růstového faktoru. Některé signály jsou v tomto případě produkovány ze skutečného povrchu buňky, ale zdá se, že jiné signály vycházejí zevnitř endozómů. Tato rozmanitost funkcí může být prostředkem k vytvoření signálů specifických pro ligand. To podporuje názor, že pro funkci receptorové signalizace může být životně důležité „trafficking“, což je termín pro modifikaci proteinů po translaci mRNA.

V řadě strukturálních znaků, které lze rozeznat ve všech proteinových tyrosinkinázách, jsou ATP vazebné místo, tři rezidua, o kterých se předpokládá, že jsou spojena s funkcí třetí fosfátové skupiny (často nazývané gama-fosfátová skupina) molekuly ATP vázané na enzym a možné katalytické místo enzymu, kterým je aminokyselina. Velmi časté mezi proteinovými tyrosinkinázami jsou také dvě peptidové sekvence.

V Protein Data Bank je k dispozici více než 100 3D struktur tyrosinkináz. Příkladem je PDB 1IRK, krystalová struktura tyrosinkinázové domény receptoru lidského inzulínu.

Je známo přibližně 2000 kináz a v lidském genomu bylo nalezeno více než 90 proteinových tyrosinkináz (PTK). Jsou rozděleny do dvou tříd, receptorových a non-receptorových PTK.
V současnosti je známo 58 receptorových tyrosinkináz (RTK), které jsou seskupeny do 20 podskupin. Hrají stěžejní roli v různých buněčných aktivitách včetně růstu, diferenciace, metabolismu, adheze, motility, smrti.
RTK se skládají z extracelulární domény, která je schopna vázat specifický ligand, transmembránovou doménu, a intracelulární katalytické domény, která je schopna vázat a fosforylovat vybrané substráty. Vazba ligandu na extracelulární oblast způsobuje řadu strukturálních přestaveb v RTK, které vedou k jeho enzymatické aktivaci. Zejména pohyb některých částí kinázové domény dává volný přístup k adenosintrifosfátu (ATP) a substrátu k aktivnímu místu. To spouští kaskádu událostí prostřednictvím fosforylace intracelulárních proteinů, které v konečném důsledku přenášejí („transdukují“) extracelulární signál do jádra, což způsobuje změny v genové expresi.
Mnoho RTK se podílí na onkogenezi, buď genovou mutací, nebo chromozomovou translokací, nebo jednoduše nadměrnou expresí. V každém případě je výsledkem hyperaktivní kináza, která rakovinným buňkám předává aberantní, na ligandech nezávislý, neregulovaný růstový stimul.

U lidí existuje 32 cytoplazmatických proteinů tyrosinkináz (EC 2.7.10.2).

První identifikovanou non-receptorovou tyrosinkinázou byl onkogenní protein v-src. Většina živočišných buněk obsahuje jednoho nebo více členů rodiny Src tyrosinkináz.

Bylo zjištěno, že virus kuřecího sarkomu přenáší mutované verze normálního buněčného genu Src.

Zmutovaný gen v-src ztratil normální zabudovanou inhibici enzymatické aktivity, která je charakteristická pro buněčné geny SRC (c-src). Bylo zjištěno, že členové rodiny SRC regulují mnoho buněčných procesů.

Například T-buněčný antigenní receptor vede k intracelulární signalizaci aktivací Lck a Fyn, dvou proteinů, které jsou strukturně podobné Src.

Tyrosinkinázy jsou dnes obzvláště důležité kvůli jejich důsledkům v léčbě rakoviny. Mutace, která způsobuje, že některé tyrosinkinázy jsou konstitutivně aktivní, je spojována s několika druhy rakoviny. Imatinib (obchodní názvy Gleevec a Glivec) je lék schopný vázat katalytický štěp těchto tyrosinkináz a inhibovat tak jeho aktivitu.

Aktivita tyrosinkinázy se také významně podílí na dalších událostech, které jsou někdy považovány za vysoce nepříznivé. Například zvýšená aktivita enzymu se podílí na narušené funkci některých systémů, jako je buněčné dělení. Zahrnuty jsou také četné nemoci související s lokálními záněty, jako je ateroskleróza a psoriáza, nebo systémové záněty, jako je sepse a septický šok. Řada virů se zaměřuje na funkci tyrosinkinázy během infekce. Virus polyomu ovlivňuje aktivitu tyrosinkinázy uvnitř jaderné matrice. Fibroblasty jsou buňky podílející se na hojení ran a tvorbě buněčné struktury v savčích buňkách. Když jsou tyto buňky transformovány virem polyomu, je pozorována vyšší aktivita tyrosinu v buněčné matrici, která také koreluje s buněčnou proliferací. Dalším virem, který se zaměřuje na tyrosinkinázu, je virus Rousův sarkom, retrovirus, který způsobuje sarkom u kuřat. Infikované buňky vykazují zjevné modifikace struktury a regulaci růstu buněk, která je extrémně neobvyklá. Proteinové tyrosinkinázy, které jsou kódovány virem sarkomu Rous, způsobují buněčnou transformaci a jsou označovány jako onkoproteiny. Kromě toho může tyrosinkináza někdy fungovat nesprávně tak, že vede k nemalobuněčnému karcinomu plic. Běžný, rozšířený karcinom, nemalobuněčný karcinom plic je příčinou úmrtí u více lidí, než je celkový počet karcinomu prsu, tlustého střeva a konečníku a karcinomu prostaty dohromady.

Výzkum ukázal, že fosforylace proteinů se vyskytuje na reziduích tyrosinu jak transmembránovým receptorem, tak membránou asociovaným proteinem tyrosinkináz v normálních buňkách. Fosforylace hraje významnou roli v buněčné signalizaci, která reguluje počet a rozmanitost růstových faktorů. Dokazuje to pozorování, že buňky postižené virem Rousova sarkomu vykazují zjevné strukturální modifikace a naprostý nedostatek normální regulace buněčného růstu. Onkoproteiny kódované virem Rousova sarkomu jsou proteinové tyrosinkinázy, které jsou příčinou a jsou pro tuto buněčnou transformaci potřebné. Aktivita tyrosinové fosforylace se také zvyšuje nebo snižuje ve spojení se změnami v buněčném složení a regulaci růstu. Tímto způsobem je určitá transformace, kterou buňky vykazují, závislá na roli, kterou tyrosinkináza vykazuje. Protein tyrosinkinázy, mají hlavní roli v aktivaci lymfocytů. Kromě toho jsou funkční při zprostředkování komunikačních drah v typech buněk, jako je adrenální chromafin, destičky a nervové buňky.

Tyrosinkináza se může stát neregulovaným enzymem v organismu vlivem diskutovaných vlivů, jako jsou mutace a další. Toto chování způsobuje zmatek; základní procesy se stávají neorganizovanými. Systémy, na které organismus spoléhá, selhávají, což často vede k rakovině. Možnost prevence tohoto typu okolností je samozřejmě velmi žádoucí představa pro ty, kteří jsou schopni provádět související výzkum. Mnoho výzkumů již zaznamenalo významný vliv, který mají inhibitory radikálně fungujících proteinových enzymů tyrosinkinázy na související onemocnění. Povzbudivé je, že výzkum byl v řadě různých případů považován za poměrně plodný.

Nemalobuněčný karcinom plic

Reakce nádorového onemocnění na inhibitor tyrosinkinázy byla hodnocena v klinické studii. V tomto případě je inhibitorem tyrosinkinázy Gefitinib. Nesprávná funkce tyrosinkinázy může vést k nemalobuněčnému karcinomu plic. Gefitinib je inhibitor tyrosinkinázy, který se zaměřuje na receptor epidermálního růstového faktoru a navozuje příznivé výsledky u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Běžný, rozšířený karcinom nemalobuněčného karcinomu plic je příčinou úmrtí u více lidí než karcinom prsu, tlustého střeva a konečníku a karcinom prostaty dohromady. To je silná motivace provádět výzkum inhibitorů tyrosinkinázy jako možných cílů v léčbě rakoviny. Gefitinib, fungující jako inhibitor receptoru pro epidermální růstový faktor tyrosinkinázy, zlepšil příznaky související s nemalobuněčným karcinomem plic a vedl k radiografické regresi nádoru. To je příklad účinnosti takového inhibitoru. Proces inhibice ukazuje, jak rakovina přetrvává. Mutace v receptoru pro epidermální růstový faktor aktivují signální dráhy, které podporují přežití buněk. Nemalobuněčné buňky karcinomu plic se stávají závislými na těchto signálech přežití. Inhibice signálů přežití přípravkem Gefitinib může být přispívajícím faktorem k jeho účinnosti jako léku pro léčbu nemalobuněčného karcinomu.

Gefitinib je u lidí dobře snášen a léčba vedla k četnosti zlepšení příznaků o 43 % (s 95% důvěrou v 33-53% intervalu) u pacientů, kteří dostávali 250 mg Gefitinibu a o 35 % (s 95% důvěrou v 26-45% intervalu) u pacientů, kteří dostávali 500 mg. Ve studii vykázal receptor epidermálního růstového faktoru rychlou odpověď na inhibitor, což bylo prokázáno zlepšením příznaků rakoviny. V každé skupině bylo zaznamenáno zlepšení po jediném týdnu léčby inhibitorem receptoru epidermálního růstového faktoru tyrosinkinázy. Aplikace gefitinibu jednou denně způsobila „rychlé“ zlepšení příznaků a regresi nádoru u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. V oblasti lékařského výzkumu je to zvláště významný příklad použití inhibitoru k léčbě karcinomu souvisejícího s tyrosinkinázou. Před objevy v této studii byly jedinou velkou možnou možností chemoterapie, chirurgie a radioterapie. Vedlejší účinky perorální léčby přípravkem Gefitinib jednou denně byly považovány za významné. Průjem byl hlášen u 57 % pacientů ve skupině s dávkou 250 mg a u 75 % pacientů ve skupině s dávkou 500 mg. Jeden pacient měl průjem závažnější než stupeň 2, s až šesti pohyby střev během jediného dne. Rovněž došlo k úmrtí pravděpodobně v důsledku léčby inhibitorem receptoru pro epidermální růstový faktor tyrosinkinázy; korelace však není zcela jasná. Kromě toho byla u 62 % pacientů ve skupině s dávkou 250 mg pozorována kožní toxicita. Nicméně vedlejší účinky přípravku Gefitinib byly pouze „obecně mírné, zvládnutelné, nekumulativní a reverzibilní“. Bohužel, ukončení užívání inhibitoru může být jedinou strategií zvratu nepříznivých příznaků. Gefitinib stále představuje v porovnání s jinými protinádorovými terapiemi přiměřeně bezpečnou a účinnou léčbu.

Receptor pro epidermální růstový faktor hraje navíc zásadní roli v tumorigenezi, kterou je tvorba nového nádoru. V případě nemalobuněčného karcinomu plic jsou tyto nádory rakovinné a nebezpečné pro zdraví člověka. K léčbě rakoviny byly vyvinuty také dvě monoklonální protilátky a další inhibitor tyrosinkinázy s malou molekulou zvaný erlotinib.

BCR-ABL je konstitučně aktivovaná tyrosinkináza, která je spojována s chronickou myeloidní leukémií. Aktivita tyrosinkinázy je klíčová pro transformaci BCR-ABL. Proto její inhibice zlepšuje příznaky rakoviny. Mezi aktuálně dostupné inhibitory k léčbě CML patří imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib a ponatinib.

Gastrointestinální stromální nádory

Je známo, že gastrointestinální stromální nádory odolávají chemoterapii nádorů a v pokročilých případech nereagují na žádný druh terapie. Inhibitor tyrosinkinázy STI571 je však účinný v léčbě pacientů s metastatickými gastrointestinálními stromálními nádory. Gastrointestinální stromální nádory se skládají ze shluku mezenchymálních novotvarů, které se tvoří z prekurzorů buněk, které tvoří pojivovou tkáň v gastrointestinálním traktu. Většina těchto nádorů se nachází v žaludku, mohou se však nacházet i v tenkém střevě nebo jinde ve střevním traktu. Buňky těchto nádorů mají receptor růstového faktoru spojený s aktivitou tyrosinkinázy. Tento receptor růstového faktoru se nazývá c-kit a je produkován protoonkogenem (c-kit). Mutace c-kit způsobuje konstitutivní aktivitu tyrosinkinázy, která má za následek vznik rakovinných gastrointestinálních stromálních nádorů. Výsledky mutace c-kit zahrnují neomezenou aktivitu tyrosinkinázy a proliferaci buněk, neregulovanou fosforylaci c-kit a narušení některých komunikačních cest. Terapie imatinibem může inhibovat nenormální buněčné signalizační mechanismy u gastrointestinálních stromálních nádorů. To vede k signifikantní odpovědi u pacientů a trvalé kontrole onemocnění. Již není pochyb o tom, že tento inhibitor může být účinný a bezpečný i u lidí. Podobným způsobem bylo zjištěno, že protein inhibitor tyrosinkinázy STI571 významně snižuje fyzickou velikost nádorů; jejich velikost se za 4 měsíce trialování zmenšila zhruba o 65% a dále se zmenšovala. Nové léze se neobjevily a řada jaterních metastáz se zcela zmenšila až do neexistence. Jediný pacient ve studii zůstal po léčbě zdravý. Neexistují žádné účinné prostředky léčby pokročilých stromálních nádorů gastrointestinálního traktu, ale že STI571 představuje účinnou léčbu v raném stadiu rakoviny spojené s konstitutivně aktivním c-kitem, a to inhibicí nepříznivé aktivity tyrozinkinázy.

AATK; ABL; ABL2;
ALK;
AXL;
BLK;
BMX;
BTK; CSF1R;
CSK; DDR1;
DDR2;
EGFR;
EPHA1; EPHA2; EPHA3; EPHA4; EPHA5; EPHA6; EPHA7; EPHA8; EPHA10;
EPHB1; EPHB2; EPHB3; EPHB4; EPHB6; ERBB2; ERBB3; ERBB4;
FER;
FES;
FGFR1; FGFR2; FGFR3; FGFR4;
FGR; FLT1; FLT3; FLT4;
FRK; FYN; GSG2; HCK; IGF1R; ILK; INSR;
INSRR; IRAK4;
ITK; JAK1; JAK2; JAK3;
KDR; KIT; KSR1; LCK; LMTK2; LMTK3;
LTK; LYN; MATK; MERTK; MET; MLTK;
MST1R; MUSK; NPR1; NTRK2; NTRK3; PDGFRA; PDGFRB;
PLK4; PTK2; PTK2B; PTK6; PTK7;
RET; ROR1; ROR2; ROS1; RYK; SGK493; SRC;
SRMS; STYK1;
SYK; TEC;
TEK; TEX14; TIE1; TNK1; TNK2; TNNI3K; TXK;
TYK2; TYRO3; YES1; ZAP70