Arginin vasopresin (AVP), známý také jako vasopresin, argipresin nebo antidiuretický hormon (ADH), je neurohypofyzární hormon vyskytující se u většiny savců. Jeho dvě základní funkce jsou zadržování vody v těle a stahování cév. Vazopresin reguluje zadržování vody v těle tím, že působí na zvýšení absorpce vody ve sběrných kanálcích ledvinového nefronu. Vasopresin je peptidový hormon, který zvyšuje propustnost vody ve sběrném kanálku a distálním stočeném tubulu ledvin tím, že vyvolává translokaci vodních kanálků aquaporin-CD v plazmatické membráně sběrného kanálku ledvinového nefronu. Zvyšuje také periferní cévní rezistenci, což následně zvyšuje arteriální krevní tlak. Hraje klíčovou roli v homeostáze tím, že reguluje množství vody, glukózy a solí v krvi. Je odvozen od prekurzoru preprohormonu, který je syntetizován v hypotalamu a uložen ve vezikulách v zadní části hypofýzy. Většina je uložena v zadní hypofýze, odkud se uvolňuje do krevního oběhu. Část AVP se však může uvolňovat také přímo do mozku a stále více důkazů naznačuje, že hraje důležitou roli v sociálním chování, sexuální motivaci a vazbě a v mateřských reakcích na stres.
Jednou z nejdůležitějších rolí AVP je regulace zadržování vody v těle; uvolňuje se při dehydrataci organismu a způsobuje, že ledviny šetří vodou, čímž koncentrují moč a snižují její objem. Ve vysokých koncentracích také zvyšuje krevní tlak tím, že vyvolává mírnou vazokonstrikci. Kromě toho má řadu neurologických účinků na mozek, například bylo zjištěno, že ovlivňuje párové vazby u hrabošů. Bylo prokázáno, že vysoká hustota rozložení vazopresinového receptoru AVPr1a v oblastech ventrálního předního mozku hraboše prériového usnadňuje a koordinuje obvody odměny při vytváření preferencí partnera, což je kritické pro vytváření párových vazeb.
Velmi podobná látka, lysin vasopresin (LVP) nebo lypresin, má u prasat stejnou funkci a často se používá při léčbě lidí.
Vazopresin má dva účinky, kterými přispívá ke zvýšení osmolarity moči (zvýšení koncentrace) a snížení vylučování vody. Jedná se o tyto účinky:
Vazopresin zvyšuje periferní cévní odpor (vazokonstrikce), a tím zvyšuje arteriální krevní tlak. Tento účinek se zdá být u zdravých jedinců malý; stává se však důležitým kompenzačním mechanismem pro obnovení krevního tlaku při hypovolemickém šoku, k němuž dochází například při krvácení.
Avp je exprimován v periventrikulární oblasti hypotalamu u dospělé myši. Allenovy atlasy mozku
Vazopresin uvolňovaný v mozku má mnoho účinků:
Důkazem toho jsou experimentální studie na několika druzích, které ukazují, že přesná distribuce vazopresinu a vazopresinových receptorů v mozku souvisí s druhově typickými vzorci sociálního chování. Zejména existují konzistentní rozdíly mezi monogamními a promiskuitními druhy v distribuci AVP receptorů a někdy i v distribuci axonů obsahujících vazopresin, a to i při porovnání blízce příbuzných druhů. Studie zahrnující buď injekční aplikaci agonistů AVP do mozku, nebo blokování působení AVP navíc podporují hypotézu, že vazopresin se podílí na agresi vůči jiným samcům. Existují také důkazy, že rozdíly v genu pro AVP receptor mezi jednotlivými příslušníky druhu mohou předpovídat rozdíly v sociálním chování.
Jedna studie naznačila, že genetická variabilita u samců člověka ovlivňuje chování při vytváření párových vazeb. Mozek mužů používá vazopresin jako odměnu za vytvoření trvalých vazeb s partnerkou a muži s jednou nebo dvěma genetickými alelami častěji zažívají manželské neshody. Partnerky mužů se dvěma z alel ovlivňujících příjem vazopresinu uvádějí neuspokojivou úroveň spokojenosti, náklonnosti a soudržnosti.
Receptory vazopresinu rozmístěné podél dráhy okruhu odměny, konkrétně ve ventrálním pallidum, se u monogamních hrabošů prériových aktivují při uvolňování AVP během sociálních interakcí, jako je páření. Aktivace obvodů odměny posiluje toto chování, což vede k podmíněné preferenci partnera, a tím iniciuje vznik párové vazby.
Vazopresin je vylučován ze zadní části hypofýzy v reakci na snížení objemu plazmy, v reakci na zvýšení osmolality plazmy a v reakci na cholecystokinin (CCK) vylučovaný tenkým střevem:
Neurony, které vytvářejí AVP, v hypotalamických supraoptických jádrech (SON) a paraventrikulárních jádrech (PVN), jsou samy osmoreceptory, ale dostávají také synaptický vstup z jiných osmoreceptorů umístěných v oblastech přilehlých k přední stěně třetí komory. Mezi tyto oblasti patří organum vasculosum lamina terminalis a subfornikální orgán.
Na sekreci vazopresinu má vliv mnoho faktorů:
Hlavním podnětem pro sekreci vazopresinu je zvýšená osmolalita plazmy. Snížený objem extracelulární tekutiny má také tento účinek, ale jedná se o méně citlivý mechanismus.
Níže je uvedena tabulka shrnující některé účinky AVP na jeho čtyři receptory, které jsou různě exprimovány v různých tkáních a mají různé účinky:
Struktura a vztah k oxytocinu
Chemická struktura argipresinu (naznačuje, že tato sloučenina patří do rodiny vazopresinů s argininem na pozici 8. aminokyseliny.
Chemická struktura oxytocinu
Vazopresiny jsou peptidy složené z devíti aminokyselin (nonapeptidů). (Poznámka: hodnota 164 aminokyselin ve výše uvedené tabulce je hodnota získaná před aktivací hormonu štěpením). Aminokyselinová sekvence argininového vazopresinu je Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, přičemž cysteinové zbytky tvoří disulfidickou vazbu. Lysinový vasopresin má místo argininu lysin.
Struktura oxytocinu je velmi podobná struktuře vazopresinů: Je to také neapeptid s disulfidovým můstkem a jeho aminokyselinová sekvence se liší pouze ve dvou polohách (viz tabulka níže). Oba geny se nacházejí na stejném chromozomu a u většiny druhů je dělí relativně malá vzdálenost menší než 15 000 bází. Magnocelulární neurony, které vytvářejí vazopresin, sousedí s magnocelulárními neurony, které vytvářejí oxytocin, a jsou si v mnoha ohledech podobné.
Podobnost obou peptidů může způsobit některé zkřížené reakce: oxytocin má mírnou antidiuretickou funkci a vysoké hladiny AVP mohou způsobit děložní kontrakce.
Snížené uvolňování AVP nebo snížená citlivost ledvin na AVP vede k diabetes insipidus, což je stav s hypernatrémií (zvýšenou koncentrací sodíku v krvi), polyurií (nadměrnou produkcí moči) a polydipsií (žízní).
Vysoká hladina sekrece AVP může vést k hyponatremii. V mnoha případech je sekrece AVP přiměřená (v důsledku těžké hypovolemie) a stav se označuje jako „hypovolemická hyponatrémie“. U některých chorobných stavů (srdeční selhání, nefrotický syndrom) je objem tělesné tekutiny zvýšen, ale produkce AVP není z různých důvodů potlačena; tento stav se označuje jako „hypervolemická hyponatrémie“. Část případů hyponatrémie nevykazuje ani hyper-, ani hypovolémii. V této skupině (označované jako „euvolemická hyponatrémie“) je sekrece AVP řízena buď nedostatkem kortizolu nebo tyroxinu (hypoadrenalismus, respektive hypotyreóza), nebo velmi nízkou úrovní vylučování solutů močí (potomanie, nízkobílkovinná dieta), nebo je zcela nevhodná. Tato poslední kategorie je klasifikována jako syndrom nepřiměřeného antidiuretického hormonu (SIADH).
SIADH může být způsoben řadou problémů. Některé formy rakoviny mohou způsobit SIADH, zejména malobuněčný karcinom plic, ale i řada dalších nádorů. Řada onemocnění postihujících mozek nebo plíce (infekce, krvácení) může být příčinou SIADH. Se SIADH je spojována řada léků, například některá antidepresiva (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a tricyklická antidepresiva), antikonvulzivum karbamazepin, oxytocin (používaný k vyvolání a stimulaci porodu) a chemoterapeutikum vinkristin. V neposlední řadě se může vyskytnout i bez jasného vysvětlení.
Hyponatremii lze léčit farmaceuticky pomocí antagonistů vazopresinových receptorů.
Agonisté vazopresinu se terapeuticky používají u různých stavů a jeho dlouhodobě působící syntetický analog desmopresin se používá u stavů s nízkou sekrecí vazopresinu a také ke kontrole krvácení (u některých forem von Willebrandovy choroby a u mírné hemofilie A) a v extrémních případech pomočování u dětí. Terlipresin a příbuzná analoga se u některých stavů používají jako vazokonstriktory. Analogy vazopresinu se začaly používat u jícnových varixů v roce 1970.
Infuze vazopresinu se také používá jako druhá linie léčby u pacientů v septickém šoku, kteří nereagují na vysoké dávky inotropních látek (např. dopamin nebo noradrenalin).
Úloha analogů vazopresinu při srdeční zástavě
Injekční podání vazopresorů k léčbě srdeční zástavy bylo v literatuře poprvé navrženo v roce 1896, kdy rakouský vědec Dr. R. Gottlieb popsal vazopresor epinefrin jako „infuzi roztoku suprarenálního extraktu [který] obnoví krevní oběh, když byl krevní tlak snížen chloralhydrátem na nezaznamenatelnou úroveň“. Moderní zájem o vazopresory jako léčbu srdeční zástavy vychází především ze studií na psech, které v 60. letech 20. století provedli anesteziologové Dr. John W. Pearson a Dr. Joseph Stafford Redding a v nichž prokázali zlepšení výsledků při použití přídavné intrakardiální injekce adrenalinu během pokusů o resuscitaci po vyvolané srdeční zástavě. K myšlence, že vazopresory mohou být užitečnou léčbou při srdeční zástavě, přispívají také studie provedené na počátku až v polovině 90. let 20. století, které zjistily významně vyšší hladiny endogenního sérového vazopresinu u dospělých po úspěšné resuscitaci z mimonemocniční srdeční zástavy ve srovnání s těmi, kteří nepřežili. Výsledky zvířecích modelů podpořily použití buď vazopresinu, nebo adrenalinu při pokusech o resuscitaci po srdeční zástavě a prokázaly zlepšení koronárního perfuzního tlaku a celkové zlepšení krátkodobého přežití i neurologických výsledků.
Vazopresin vs. adrenalin
Přestože se jedná o vazopresory, vazopresin a adrenalin se liší tím, že vazopresin nemá přímý vliv na srdeční kontraktilitu jako adrenalin. Proto se předpokládá, že vazopresin má při srdeční zástavě větší přínos než epinefrin, a to díky svým vlastnostem, že nezvyšuje nároky myokardu a mozku na kyslík. Tato myšlenka vedla ke vzniku několika studií, které hledaly přítomnost klinického rozdílu v prospěšnosti těchto dvou léčebných možností. První malé studie prokázaly lepší výsledky při použití vazopresinu ve srovnání s adrenalinem. Následné studie však nebyly všechny ve shodě. Několik randomizovaných kontrolovaných studií nedokázalo reprodukovat pozitivní výsledky léčby vazopresinem jak v návratu spontánní cirkulace (ROSC), tak v přežití do propuštění z nemocnice, včetně systematického přehledu a metaanalýzy dokončené v roce 2005, která nezjistila žádný důkaz významného rozdílu při léčbě vazopresinem v pěti studovaných výsledcích (viz tabulka 1).
Vazopresin a adrenalin vs. samotný adrenalin
V současné době neexistují žádné důkazy o významném přínosu pro přežití se zlepšením neurologických výsledků u pacientů, kterým byl během srdeční zástavy podán kombinovaný adrenalin i vazopresin. Systematický přehled z roku 2008 však nalezl jednu studii, která prokázala statisticky významné zlepšení ROSC a přežití do propuštění z nemocnice při této kombinované léčbě; bohužel pacienti, kteří přežili do propuštění z nemocnice, měli celkově špatné výsledky a mnozí z nich utrpěli trvalé, závažné neurologické poškození. Nedávno publikovaná klinická studie ze Singapuru ukázala podobné výsledky a zjistila, že kombinovaná léčba zlepšuje pouze míru přežití do přijetí do nemocnice, zejména v analýze podskupin pacientů s delší dobou příjezdu na oddělení „kolapsu na pohotovost“ 15 až 45 minut. V tabulce 2 jsou uvedena všechna statisticky významná zjištění korelace mezi kombinovanou léčbou a pozitivními výsledky zjištěnými v těchto dvou studiích.
Pokyny Americké kardiologické asociace z roku 2010
Doporučení Americké kardiologické asociace pro kardiopulmonální resuscitaci a neodkladnou kardiovaskulární péči z roku 2010 doporučují u dospělých se zástavou srdce zvážit vazopresorickou léčbu ve formě adrenalinu (třída IIb, doporučení LOE A). Vzhledem k absenci důkazů, že vazopresin podávaný místo epinefrinu nebo jako doplněk k němu má významné pozitivní výsledky, pokyny v současné době neobsahují vazopresin jako součást algoritmů pro srdeční zástavu. Umožňují však, aby jedna dávka vazopresinu nahradila první nebo druhou dávku adrenalinu při léčbě srdeční zástavy (třída IIb, doporučení LOE A).
Inhibice vazopresinového receptoru
Antagonista vazopresinových receptorů je látka, která narušuje působení vazopresinových receptorů. Mohou být použity při léčbě hyponatrémie.
GnRH – TRH – Dopamin – CRH – GHRH/Somatostatin – hormon koncentrující melanin
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) – prolaktin – POMC (CLIP, ACTH, MSH, endorfiny, lipotropin) – GH
Kůra nadledvin: aldosteron – kortizol – DHEA Dřeň nadledvin: adrenalin – noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) – kalcitonin Příštítná tělíska: PTH
Testis: testosteron – AMH – inhibin
Vaječníky: estradiol – progesteron – aktivin a inhibin – relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG – HPL – estrogen – progesteron
Pankreas: glukagon – inzulín – amylin – somatostatin – pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) – Thymopoietin – Thymulin
Trávicí soustava: Žaludek: gastrin – ghrelin – dvanáctník: Játra/ostatní: CCK – inkretiny (GIP, GLP-1) – sekretin – motilin – VIP – Ileum: enteroglukagon -peptid YY – Játra/ostatní: Játra/játra/játra: inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Tuková tkáň: leptin – adiponektin – rezistin
Ledviny: JGA (renin) – peritubulární buňky (EPO) – kalcitriol – prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
NGF, BDNF, NT-3 odvozené od cíle
Somatostatin – CRH – GnRH – GHRH – Orexiny – TRH – POMC (ACTH, MSH, lipotropin)
Cholecystokinin – žaludeční inhibiční polypeptid – gastrin – motilin – sekretin – vazoaktivní střevní peptid
Vazopresin – Kalcitonin –
Angiotenzin – Bombesin/Neuromedin B – Calcitonin gene-related peptide – Karnosin – Delta sleep-inducing peptide – FMRFamide – Galanin – Gastrin releasing peptide – Kininy (Bradykinin, Tachykininy ) – Neuromedin (B, N, U) – Neuropeptid Y – Neurofyziny – Neurotensin – Opioidní peptid – Pankreatický polypeptid – Peptid aktivující hypofyzární adenylátcyklázu.