Řada výzkumů naznačuje, že Glutamát může být zapleten do schizofrenie. Glutamátová hypotéza schizofrenie modeluje podmnožinu patologických mechanismů spojených s glutamátergní signalizací. Hypotéza byla zpočátku založena na souboru klinických, neuropatologických a později genetických nálezů ukazujících na hypofunkci glutamátergní signalizace prostřednictvím NMDA receptorů. I když se má za to, že je více proximální ke kořenovým příčinám schizofrenie, nepopírá dopaminovou hypotézu a obě mohou být nakonec spojeny pomocí modelů založených na obvodech. Vývoj hypotézy umožnil integraci GABAergních a oscilačních abnormalit do konvergujícího modelu nemoci a umožnil odhalit příčiny některých poruch.
Stejně jako u dopaminové hypotézy se vývoj glutamátové hypotézy vyvinul z pozorovaných účinků léků ovlivňujících mysl. Avšak tam, kde mohou agonisté dopaminu napodobovat pozitivní příznaky s významným rizikem pro mozkové struktury během a po použití, napodobují antagonisté NMDA některé pozitivní a negativní příznaky s menším poškozením mozku. Pravděpodobně jsou dopaminergní i glutaminergní abnormality zapleteny do schizofrenie, a to z hluboké změny funkce chemických synapsí a také z elektrických synaptických nepravidelností. Ty tvoří část složité konstelace faktorů, neurochemicky, psychologicky, psychosociálně a strukturálně, které vedou ke schizofrenii.
Víme, že hypofunkční glutamátové receptory jsou přispívajícím faktorem při rozvoji schizofrenie.(Mechri, A 2001) Změny ve expresi, distribuci, autoregulaci,(Catapano, L Manji, H, 2006) prevalence specifických heterodimerů,(Gonzales, 2012) a relativní hladiny G proteinů, konkrétně snížené hladiny i izomorfu,(F Odaka, T.J Crow, G.W Roberts) to vše může mít za následek změnu funkce NMDA. Primárním přispěvatelem ke schizofrenii je relativní deficit presynaptických glutamátových receptorů vůči postsynaptickým receptorům. Konkrétně je u této poruchy indikována skupina II, vzhledem k tomu, že agonisté mGlu2/3 byli shledáni užitečnými při léčbě pozitivních i negativních symptomů. Nicméně jsou zapojeny všechny regulační neurotransmitery, protože každý metabotropní receptor má potenciál měnit glutaminergní funkci.(Sugai, 2006) Konkrétně 5-HT má mimořádně širokou roli v modulačních procesech mozku, jako takový je vysoce zapojen do všech funkcí CNS. Kromě toho CB1 hraje globální inhibiční roli, slouží k inhibici uvolňování všech neurotransmiterů. Kromě toho je CB1 jedním z nejrozšířenějších receptorů v mozku, takže downregulace tohoto receptoru zvýší globální chemickou synaptickou aktivitu. Není pozorován žádný rozdíl v expresi nebo distribuci, ale když si CB1 receptor vytvoří toleranci, 2-AG(full) nemůže uplatnit své plné inhibiční účinky na GABA a uvolňování glutamátu. Deficit v metabolismu endokannobinoidů, nebo nadměrný katabolismus, stejně jako silné užívání konopí, dereguluje globální chemický přenos.
To je u schizofrenie klíčové: skutečnost, že tím dereguluje expresi glutamát-karboxylázy, která působí na snížení produkce reelinu, klíčového mediátora neurogeneze. Konkrétně jsou zajímavé reeliny exprimující cajal-retziu buňky. Tyto buňky jsou rozhodující složkou kortikokorického přenosu, vzhledem k jejich dlouhým, téměř horizontálním axonům, mnohočetným synapsím a konzistentnímu ukončování na spinálních pyramidových neuronech. Ty umožňují mezivrstvovou komunikaci na širší ploše než ty bez, např. šimpanzi. To je ta část neurologického systému, která je nejvíce odlišná, a ta část genomu, která je nejvíce „akcelerovaná“ oproti nim. To by naznačovalo, že je to nezbytný faktor pro rozvoj takzvaných řečových center mozku, Wernickieho a Brocovy oblasti. Také deficit aktivity reelinu je spojen s kortikální vývojovou retardací. Tyto neurony také exprimují významně 5-HT3, což je jediný serotonergní ligand řízený iontový kanál. Presynapticky působí na regulaci uvolňování neurotransmiterů, zprostředkovávají frekvenci a sílu tonické palby v propojených neuronech. To je pravděpodobně mechanismus, kterým zprostředkovávají dlouhodobou potenciaci. Deficit této aktivity by významně změnil plasticitu, což by přispělo k onemocněním bipolární poruchy a schizofrenie.
Tento deficit aktivace má také za následek pokles aktivity 5-HT1A receptorů v raphe jádře.(Bantick, Deakin, Grasby 2001) To slouží ke zvýšení globálních hladin serotoninu, protože 5-HT1A slouží jako autoreceptor 5-HT1B receptor, který také působí jako autoreceptor, konkrétně v rámci striatu, ale také části bazálních ganglií pak budou inhibovat uvolňování serotoninu. To potlačuje frontální uvolňování dopaminu. Lokální deficit 5HT v rámci striatum, bazálních ganglií a prefrontální kůry způsobuje deficit excitační 5-HT6 signalizace. Tento receptor je primárně GABAergní, jako takový způsobuje přebytek glutamatergické, norepinefrinové, dopaminergní a cholinergní aktivity v prefrontální kůře a striatu. Přebytek 5-HT7 signalizace v rámci thalamu také vytváří příliš mnoho excitační transmise do prefrontální kůry. V kombinaci s další kritickou abnormalitou pozorovanou u schizoidních pacientů: 5-HT2A dysfunkce, tato změněná signalizační kaskáda vytváří kortikální, tedy kognitivní abnormality. 5-HT2A umožňuje spojení mezi kortikální, tedy vědomou, a bazální ganglií,nevědomou. Axony z 5-HT2A neuronů ve vrstvě V mozkové kůry dosáhnou bazální ganglie, vytvoří zpětnovazební smyčku, která nám umožní kondici. Signalizace z vrstvy V mozkové kůry do bazální ganglie mění 5-HT2C signalizaci. Tato zpětnovazební smyčka s 5-HT2C je způsob, jak mohou vnější vrstvy mozkové kůry vykonávat určitou kontrolu nad našimi neurochemikáliemi, konkrétně oxytocinem a vazopresinem. Tato změna v této limbické vrstvě páté osy vytváří hlubokou změnu v sociálním poznávání, a někdy poznávání jako celku, která je pozorována u schizoidních pacientů. Nicméně geneze skutečných změn je mnohem složitější jev.
Role inhibičního přenosu
Dalším modulačním faktorem je corpus callosum, poskytující přímé inhibiční spojení, interhemisférické, s kortikální vrstvou VI, tedy nepřímo s vrstvou V. Poloviny mozku jako takové vykonávají určitou kontrolu nad bazálním vstupem druhé strany, ale mohou pouze inhibovat vzhledem ke GABAergní povaze corpus callosum. Kořenem této kontroly je mimořádně složitá dihemisférická rytmická frekvence ve vrstvě IV mezi vrstvou V a vrstvami II/III. Dalo by se říci, že zde dochází ke kvaliím. Jak může druhá strana (nepřímo) inhibovat signální kaskádu 5-HT2A, je rozhodující pro vývoj jazyka. Vyžaduje vysoce strukturované struktury levé strany umožňující představivost formantů a pohyby úst, které jim odpovídají. Potřebuje také více distribuovanou, kontextuální, na realitě založenou stranu, která integruje přirozeně nesmyslné médium jazyka zpět do intuitivních smyslových/prostorových analogií.
Dopaminová hypotéza schizofrenie rozpracovává povahu abnormálních laterálních struktur nalezených u někoho s vysokým rizikem psychózy.
Změněné signalizační kaskády
Opět platí, že thalamický vstup z vrstvy V je kritickým faktorem ve funkčnosti lidského mozku. Umožňuje oběma stranám přijímat podobné vstupy, a tak být schopny vnímat stejný svět. Při psychóze thalamický vstup ztrácí velkou část svého integrovaného charakteru: hyperaktivní jádrové zpětnovazební smyčky přehltí uspořádaný výstup. Je to způsobeno nadměrnou D2 a 5-HT2A aktivitou. Tato změna ve vstupu do horní a dolní části mozkové kůry. Změněná 5-HT signální kaskáda zvyšuje sílu excitačního thalamického vstupu z vrstvy V. Tato abnormalita, zvyšující kaskádu thalamicko-kortikálního přenosu oproti kortikostriratální kontrole, vytváří zpětnovazební smyčku, což vede k abnormálně silnému bazálnímu ganglickému výstupu.
Kořenem psychózy (zážitků, které nelze vysvětlit ani v jejich vlastní mysli) je, když bazální ganglický vstup do vrstvy V přebije inhibiční potenciál vyšších kortexů, který je výsledkem striatálního přenosu. V kombinaci s nadměrným prefrontálním, konkrétně orbitofrontálním přenosem z hipokampu to vytváří mozek náchylný k pádu do sebeposilující víry.
Vzhledem ke specifickému prostředí však člověk s tímto druhem mozku (člověk) může vytvořit sebeposilující vzor maladaptivního chování, z pozměněné osy II/III a III/I, z disinhibitované thalamické produkce. Racionalita je narušena, především jako reakce na deficit oxytocinu a nadbytek vazopresinu z abnormální aktivity 5HT2C. Změněná osa HPA, možná z xenohormonů, užívání drog, nebo genetická predispozice ke změněné adregenické a norepineprinové signalizaci. Změněná osa HPA, ve směru větší aktivace a stresu, je primárním patologickým rysem všech sociálních poruch.
Psychologické reakce na specifické stresory
Tyto abnormality v kombinaci se silnou vírou ve falešné znázornění reality mají za následek patologické posílení tohoto symbolu. Schizofrenie nastává, když se toto falešné symbolické znázornění stane primární realitou. U jiných psychických poruch, dokonce i u „normálních“ lidí, toto znázornění dané jazykem nahradilo intuitivní, což má za následek materialistickou, penězi poháněnou společnost dneška. Mimořádný vzestup schizofrenie v moderní době může být důsledkem stále izolovanějšího světa, který se skládá z doslovného znázornění reality, např. telefony, nebo slova na obrazovkách nahrazující interakci tváří v tvář. To je poněkud spekulativní, ale je známo, že sociální izolace je diagnostickým kritériem schizoidních poruch, zatímco genetické/neurologické abnormality jsou primárním rizikovým faktorem pro vznik tohoto onemocnění, které může být způsobeno exogenními faktory, nejen změnou exprese 7-TM receptorů.
Současný stav léčby schizofrenie
Schizofrenie, která je nezvládnutelná změnami životního stylu (jako je snížení stresu nebo zastavení drogových návyků), je nyní léčena léky známými jako antipsychotika (nebo neuroleptika), která obvykle snižují dopaminergní aktivitu, protože přílišná aktivita byla nejsilněji spojena s pozitivními příznaky, konkrétně s perzekučními bludy. Dopaminergní léky nevyvolávají charakteristické sluchové halucinace schizofrenie. Je známo, že typická antipsychotika mají významná rizika vedlejších účinků, které se mohou časem zvyšovat, a pouze vykazují klinickou účinnost při snižování pozitivních příznaků. Navíc, ačkoliv novější atypická antipsychotika mohou mít menší afinitu k dopaminovým receptorům a stále snižují pozitivní příznaky, výrazně nesnižují negativní příznaky.
Nedávné studie s použitím zvířecího modelu ukázaly, že agonista 5-HT1A a antagonista CB1 a agonista CB2 (kanabidiol) jsou účinné jako léčba schizofrenie jako atypických antipsychotik. Mnoho atypických přípravků má také vlastnosti agonisty 5HT1A, ale tento fytocannabinoid je předmětem specifického zájmu kvůli jeho účinku na gliální buňky v rámci bazálních ganglií a entorhinální kůry, kde studie na potkanech ukázaly funkční CB2 receptory vyjádřené v neuronech. Výzkum možných přínosů je extrémně obtížný kvůli vysoce omezujícím lékovým zákonům po celém světě.[citace nutná]
Velmi nízké dávky psychedelik mohou mít také příslib v léčbě těchto deficitů u schizofrenie, konkrétně zmírnění negativních příznaků. (Roth, B Meltzer, H) Nicméně platnost této studie vzbuzuje určité obavy.
Bylo pozorováno, že ketamin a PCP vyvolávají významnou podobnost se schizofrenií. Ketamin vyvolává více podobných příznaků (halucinace, abstinenční příznaky) bez pozorovaných trvalých účinků (kromě tolerance ketaminu). PCP je však symptomaticky méně reprezentativní, ale zdá se, že způsobuje změny struktury mozku pozorované u schizofrenie. Nebylo zjištěno, že by nějaký lék vyvolával schizofrenní příznaky úplně, ani nebyl schopen napodobit vývojové abnormality.
Možná léčba založená na glutamátu
Raná klinická studie Eli Lilly s lékem LY2140023 prokázala potenciál pro léčbu schizofrenie bez nárůstu hmotnosti a dalších vedlejších účinků spojených s konvenčními antipsychotiky. Studie v roce 2009 neprokázala převahu nad placebem nebo olanzapinem, ale Lilly to vysvětlila jako důsledek výjimečně vysoké odpovědi placeba. Eli Lilly však v roce 2012 ukončil další vývoj sloučeniny poté, co selhala ve fázi III klinických studií.Tento lék působí jako selektivní agonista na metabotropních mGluR2 a mGluR3 glutamátových receptorech (gen mGluR3 byl dříve spojován se schizofrenií).
Studie glycinu (a příbuzných koagonistů na NMDA receptoru) přidávaných ke konvenčním antipsychotikům také nalezly některé důkazy, že tyto léky mohou zlepšit příznaky schizofrenie.
Výzkum provedený na myších počátkem roku 2009 ukázal, že když jsou odstraněny geny neuregulin-1\ErbB postsynaptických receptorů, dendritické páteře glutamátových neuronů zpočátku rostou, ale během pozdějšího vývoje se rozpadají. Bylo zjištěno, že symptomatické podobnosti s onemocněním odpovídají schizofrenii při expresi. (příznaky jako narušená sociální funkce, neschopnost přizpůsobit se předvídatelným budoucím stresorům) To je paralela s časovým zpožděním nástupu příznaků u schizofrenních lidí, kteří obvykle vypadají, že vykazují normální vývoj až do časné dospělosti.
Zájem se také zaměřil na neurotransmiter glutamát a sníženou funkci NMDA glutamátového receptoru u schizofrenie. To z velké části naznačuje abnormálně nízká hladina glutamátových receptorů nalezených v posmrtných mocích lidí, u nichž byla dříve diagnostikována schizofrenie.
Důkazy z lékových studií léků blokujících glutamát
Objev, že léky blokující glutamát, jako je fencyklidin a ketamin, mohou napodobovat příznaky a kognitivní problémy spojené s tímto stavem. naznačuje nenapadnutelnou souvislost
Skutečnost, že snížená funkce glutamátu souvisí se špatnou výkonností testů vyžadujících funkci čelního laloku a hipokampu a že glutamát může ovlivňovat funkci dopaminu, z nichž všechny se podílejí na vzniku schizofrenie, naznačuje důležitou zprostředkovací (a možná i příčinnou) roli glutamátových drah u schizofrenie. poskytuje další podporu pro tuto teorii a předběžné studie naznačující účinnost koagulantů na komplexu receptorů NMDA při snižování některých pozitivních příznaků schizofrenie. jsou také indikativní
Sbližování důkazů hypofunkce NMDA receptoru v patofyziologii schizofrenie. Annals of the New York Academy of Sciences, 1003, 318-27.