Jean-Pierre Changeux (* 6. dubna 1936) je francouzský neurovědec známý svým výzkumem v několika oblastech biologie, od struktury a funkce bílkovin (se zaměřením na alosterické bílkoviny), přes raný vývoj nervového systému až po kognitivní funkce. Ačkoli je známý v biologických vědách díky modelu MWC, identifikace a purifikace nikotinového acetylcholinového receptoru a teorie epigeneze pomocí výběru synapsí jsou také významnými vědeckými úspěchy. Changeux je známý nevědeckou veřejností pro své myšlenky týkající se spojení mezi myslí a fyzickým mozkem. Jak uvádí ve své knize Rozhovory o mysli, hmotě a matematice, Changeux silně podporuje názor, že nervový systém je spíše aktivní než reaktivní a že interakce s prostředím, spíše než poučná, vede k výběru již existujících vnitřních reprezentací.
Changeux se narodil v Domontu ve Francii. V roce 1955 vstoupil na École Normale Supérieure, kde v roce 1957 získal bakalářský titul (Licence) a v roce 1958 magisterský titul (Diplome d’Études Supérieure). Téhož roku také získal agrégation v přírodních vědách. Svou vědeckou kariéru zahájil během let na ENS během letních stáží v Banyuls-sur-Mer, kde identifikoval nový rod parazitiků
Copepod. Pokračoval v doktorandském studiu na Pasteurově institutu pod vedením Jacquese Monoda a Francoise Jacoba a v roce 1964 získal doktorát. Changeux poté opustil Francii kvůli postdoktorandskému studiu nejprve na University of California Berkeley (1965–1966) a poté na Columbia University College of Physicians and Surgeons, New-York (1967). Do Francie se vrátil jako atašé na židli molekulární biologie, kterou zastával Jacques Monod. V roce 1972 se stal ředitelem jednotky molekulární neurobiologie na Pasteurově institutu, kde v roce 1975 získal profesuru. V roce 1975 byl Changeux zvolen profesorem na Collège de France, předseda buněčné komunikace, pozici, kterou zastával do roku 2006. Changeux je autorem více než 600 vědeckých článků a několika knih, technických nebo pro širokou veřejnost.
Celou svou vědeckou kariéru byl Changeux věrný hrstce vědeckých otázek na molekulární, buněčné a mozkové úrovni. Potřebuje-li někdo hledat sjednocující téma pro všechny z nich, je to přesvědčení, že výběr je základem životních procesů, nikoli návodem. I když začínal jako samostatné linie výzkumu, všechny výzkumné nitky byly v posledních desetiletích navázány v rámci studia alosterických mechanismů jako základ pro zapojení nikotinových receptorů do kognitivních funkcí.
Diagram znázorňující alosterický přechod proteinu mezi R a T stavy, stabilizovaný agonistou, a inhibitorem a substrátem. Adapted from Changeux and Edelstein (2004) Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Molecular Biology to Cognition.
Během svého doktorandského studia pod vedením Jacquese Monoda a Francoise Jacoba studoval Changeux alosterické regulace enzymů, tedy modulaci jejich aktivity sloučeninami odlišnými od jejich substrátů. Tato práce vedla k vývoji modelu sladěných přechodů pro alosterické proteiny. Hlavní myšlenky této teorie jsou: 1) proteiny mohou existovat pod různými konformacemi v tepelné rovnováze při absenci regulátorů. Alosterické regulátory pouze posouvají rovnováhu mezi konformacemi, stabilizují ty, pro které vykazují nejvyšší afinitu, a 2) všechny podjednotky symetrického multimerického proteinu existují ve stejné konformaci, přechod probíhá sladěným způsobem. Výsledný model vysvětluje pozorovanou kooperaci bez postupné změny biofyzikálních parametrů. Tento koncepční rámec je stále hlavním modelem používaným k vysvětlení funkce kooperativních proteinů, jako je hemoglobin.
Ve své disertační práci Changeux navrhl, že rozpoznávání a přenos signálů membránou, a zejména synapsemi, by mohlo využívat stejných mechanismů jako alosterické regulace enzymů. Následovalo by více než čtyřicet let výzkumu, který by se zaměřil především na nikotinové acetylcholinové receptory (viz níže). V roce 1967 Changeux rozšířil model MWC na dvojrozměrnou mřížku receptorů (tuto myšlenku rozvinul také tři dekády poté Dennis Bray). Tuto myšlenku pak aplikoval na postsynaptickou membránu elektrických orgánů (analogicky k příčně pruhovanému svalu). Jeho tým demonstroval existenci několika interkonverbilních stavů nikotinového receptoru, klidových, otevřených a desenzibilizovaných, vykazujících různé afinity k ligandům, jako je endogenní agonista acetylcholin. Přechody mezi stavy sledovaly různé kinetiky a tyto kinetiky plus diferenciální afinity stačily k vysvětlení tvaru postsynaptického potenciálu. Kompletní mechanistický model nikotinového receptoru z příčně pruhovaného svalu (nebo elektrického orgánu) měl být poskytnut mnohem později, když Changeux spolupracoval se Stuartem Edelsteinem, dalším specialistou na allosterii, který pracoval po desetiletí na hemoglobinu.
Struktura nikotinových receptorů
Neurotransmiter acetylcholin vázaný na nikotinový acetylcholinový receptor. Adaptováno z
V roce 1970 Changeux izoloval nikotinový acetylcholinový receptor úhořího elektrického orgánu, vůbec první izolovaný membránový farmakologický receptor, který byl schopen identifikovat díky vlastnostem hadího toxinu Izolaci receptoru později ohlásil také Ricardo Miledi. Vylepšení metod čištění vyvinutých ve skupině umožnilo navrhnout, že receptor je pentamerický protein, což tým Arthura Karlina rychle potvrdil. Skupina Changeux byla mezi prvními, kteří objasnili primární strukturu podjednotek receptoru, paralelně se skupinou Shosaku Numa a Stephena Heinemanna.
V průběhu 80. a 90. let 20. století se používala technika molekulární biologie k dešifrování terciálních a kvartérních struktur receptoru. Bylo identifikováno umístění iontového póru tvořeného druhým transmembránovým segmentem, jak později ukázaly také skupiny Shosaku Numa a Ferdinand Hucho. Molekulární základ iontové selektivity byl také identifikován v transmembránové doméně. Struktura vazebného místa pro acetylcholin a nikotin byla umístěna na rozhraní mezi sousedními podjednotkami.
Pátrání Changeuxu po struktuře nikotinového receptoru vyvrcholilo zveřejněním struktury v atomovém rozlišení bakteriálního homologu v otevřené konformaci podporující myšlenku symetrického soustředěného otevření.
Stabilizace synapsí neuronální aktivitou
V roce 1973 navrhl Changeux společně s Philippem Courrègem a Antoinem Danchinem model popisující, jak by během vývoje nervového systému mohla činnost sítě způsobit stabilizaci nebo regresi zapojených synapsí, a ilustroval jej pomocí neuromuskulárního spojení. Tento model je fakticky předchůdcem teorie „neurálního darwinismu“, kterou dále prosazoval Gerald Edelman. Changeux později tuto myšlenku rozšířil a dále ilustroval. Během sedmdesátých let se snažil tento jev zdokumentovat, buď studiem zmutovaných zvířat, nebo experimentální denervací.
Funkce nikotinových receptorů
Fotografie Erlinga Mandelmanna
Zatímco až do 90. let zkoumala skupina Changeux strukturu nikotinového receptoru přítomného v elektrických orgánech úhoře a torpéda, zkoumání fyziologické role těchto receptorů se většinou zaměřovalo na dva modelové systémy: nikotinové receptory neuromuskulárního spojení, synapse spojující motorneuron s kosterním svalem a nikotinové receptory v mozku, zejména ve vztahu k závislosti na nikotinu.
Od poloviny 80. let skupina studovala komprtimentalizaci svalové buňky při vývoji, jako model synaptogeneze a ve vztahu k teoretickým pracím o epigenezi. Skupina se zaměřila zejména na akumulaci nikotinových receptorů v postsynaptické oblasti při vývoji, souběžně se změnou receptorové identity. Podařilo se jim dešifrovat různé signální dráhy, které se podílely na reakci na synaptickou aktivitu, což ukazuje, že akumulace byla důsledkem inhibice genové transkripce mimo synaptickou oblast v důsledku elektrické aktivity, která spustila vychytávání vápníku a aktivaci PKC, a stimulace genové transkripce v synapsi pomocí kalcitoninového genového peptidu (CGRP) aktivujícího PKA a ARIA (heregulin) aktivující tyrosinkinázové kaskády.
V 90. letech 20. století došlo k postupnému přesunu zájmu o Changeux z neuromuskulární spojky na nikotinové receptory exprimované v mozku. Mezi významné úspěchy skupiny patří objev, že neuronální nikotinové receptory jsou vysoce propustné pro vápník – což vysvětluje pozitivní vliv nikotinových receptorů na uvolňování mnoha neurotransmiterů v mozku – ale také to, že vápník je alosterickým modulátorem těchto receptorů (To také nezávisle na sobě objevila skupina Johna Daniho). Skupina později identifikovala alosterická vazebná místa vápníku.
V polovině 90. let soustředil Changeux většinu svého zájmu na funkci nikotinových receptorů v bazálních gangliích a zejména v mezencefalickém dopaminergním systému. Za použití myší odstraněných pro geny nikotinových receptorů skupina charakterizovala typy podjednotek receptorů přítomných v dopaminergních buňkách a identifikovala receptory zodpovědné především za závislost na nikotinu, tvořené podjednotkami α4, α6 a β2.
Od poloviny devadesátých let se Changeux věnoval aktivitě počítačového modelování s cílem zkoumat základ kognitivních funkcí. Tento výzkum se obecně netýkal jeho skupiny v Pasteurově institutu, ale byl prováděn především ve spolupráci se Stanislasem Dehaenem, který nyní vede kognitivní neurozobrazovací jednotku INSERM-CEA. Modelovali například získávání rozpoznávání písní u ptáků nebo rozvoj numerických schopností. V nedávné době Dehaene a Changeux vyvinuli model pro přístup k vědomí založený na náboru sítí neuronů s dálkovými axony, což je globální pracovní prostor.
Odborné a nevědecké činnosti
Changeux vedl Národní poradní výbor pro bioetiku ve Francii v letech 1992 až 1998. Uspořádal vědeckou konferenci na toto téma, která vedla ke knize, kterou editoval, fondements naturel de l’ethique.
Je také členem vědecké rady The Scripps Research Institute, nezávislého neziskového institutu zaměřeného na biomedicínský výzkum.
Changeux také od roku 1989 předsedá meziresortní komisi pro zachování francouzského uměleckého dědictví a od roku 2007 je členem vědecké rady Mezinárodní agentury muzeí.
Vědecké ceny a ocenění
Akademická členství a čestné tituly
Deutsche Akademie der Naturforscher Leopoldina zu Halle (farmakologie), 1974 ; Académie de Médecine de Turín, 1976 ; National Academy of Sciences, Washington (US) (zahraniční spolupracovník), 1983 ; Royal Academy of Sciences, Stockholm, (Švédsko) (zahraniční člen), 1985 ; Académie des Sciences, Paříž, 1988 ; Académie Royale de Médecine de Belgique (Bruxelles) (zahraniční čestný člen), 1988 ; Academia Europaea (zakládající člen), 1988 ; American Academy of Arts and Sciences, Boston, (US) (zahraniční člen), 1994 ; Romanian Academy of Medical Sciences, Bucarest (zahraniční člen), 1996 ; Institute of Medicine of the National Academies, Washington, (US) (zahraniční spolupracovník), 2000 ; Istituto Veneto di Scienze, Lettere Ed Arti, Venezia (Itálie), 2001 ; Hungarian Academy of Sciences, Budapešť (zahraniční člen), 2004 ; European Academy of Sciences, Bruxelles (člen), 2004 ; International Academy of Humanism; Académie Royale des Sciences, des Lettres & des Beaux-Arts de Belgique (zahraniční člen), 2010; Accademia Nazionale dei Lincei, Řím, (Itálie) (zahraniční člen), 2010.
Doctor honoris causa : Universities of Torino, Italy, 1989 ; Dundee, Scotland, 1992 ; Geneva, Switzerland, 1994 ; Stockholm, Sweden, 1994 ; Liège, Belgium, 1996 ; Ecole Polytechnique Fédérale of Lausanne, Switzerland, 1996 ; University of Southern California, Los Angeles, US, 1997 ; Bath, UK, 1997 ; Montréal University, Canada, 2000 ; The Hebrew University of Jerusalem, Israel, 2004 ; Ohio State University, Columbus, US, 2007; University of Buenos
Aires, Argentina, 2010.
Čestný člen výzkumného programu neurověd, MIT a Rockefellerova univerzita (USA), od roku 1984; Čestný člen Japonské biochemické společnosti, Sendai, Japonsko, 1985 ; Čestný člen Americké neurologické asociace, 1988 ; Čestný člen University College London, 1990 ; Membre d’honneur à titre étranger de la Société Belge de Neurologie, Bruxelles, 1991 ; Člen Evropské organizace molekulární biologie
Organizace.
Grand Officier dans l’Ordre de la Légion d’Honneur, 2005; Grand-Croix dans l’Ordre National du Mérite 1995; Commandeur dans l’Ordre des Arts et des Lettres, 1994.
Vědecké publikace historického významu
Přejít frontu nebo rozšířit ručně (ve kterém Jacques Monod, Jeffries Wyman a Jean-Pierre Changeux představil sladěný model alosterických přechodů, který vysvětlil kooperaci vystavovanou mnoha alosterickými proteiny, jako je hemoglobin)
Přeskočte frontu nebo rozbalte ručně
Přeskočit frontu nebo ji rozbalit ručně (Ve kterém autoři vyvíjejí formální model výběru synapse, předchůdce „neurálního darwinismu“). Toto je původní dílo, i když většina lidí cituje následnou recenzi [vhodnější pro neodborné publikum a prezentující biologický kontext]: Changeux JP, Danchin A (1976) Nature, 264 (1976) 705—712.)