Mozkově odvozený neurotrofický faktor, známý také jako BDNF, je vylučovaný protein, který je u člověka kódován genem BDNF. BDNF je členem skupiny růstových faktorů „neurotropin“, které jsou příbuzné kanonickému „Nervovému růstovému faktoru“, NGF. Neurotrofní faktory se nacházejí v mozku a na periferii.
BDNF působí na určité neurony centrálního nervového systému a periferního nervového systému, pomáhá podporovat přežití existujících neuronů a podporuje růst a diferenciaci nových neuronů a synapsí. V mozku je aktivní v hipokampu, kortexu a bazálním předním mozku – oblastech důležitých pro učení, paměť a vyšší myšlení. BDNF sám o sobě je důležitý pro dlouhodobou paměť. BDNF byl druhým neurotrofickým faktorem, který byl charakterizován po nervovém růstovém faktoru (NGF).
BDNF je exprimován v zubním gyru a CA4-2 dospělého člověka. Allen Brain Atlases
Ačkoli velká většina neuronů v mozku savců vzniká prenatálně, části mozku dospělých si zachovávají schopnost růst nových neuronů z nervových kmenových buněk v procesu známém jako neurogeneze. Neurotrofiny jsou chemické látky, které pomáhají stimulovat a kontrolovat neurogenezi, BDNF je jedním z nejaktivnějších. Myši narozené bez schopnosti vyvolat BDNF trpí vývojovými vadami mozku a smyslového nervového systému a obvykle umírají brzy po narození, což naznačuje, že BDNF hraje důležitou roli v normálním nervovém vývoji.
Nedávný výzkum vedl ke klasifikaci BDNF jako myokinu. Kromě jeho produkce a funkcí v mozku a nervovém systému bylo zjištěno, že BDNF vylučovaný kontrakcí svalů hraje roli při obnově svalů, regeneraci a diferenciaci. To je doplňkem k jeho dobře známým funkcím v neurobiologii. BDNF lze proto nyní identifikovat jako myokin, který hraje roli v periferním metabolismu, myogenezi a regeneraci svalů.
Kontrainuitivně se BDNF ve skutečnosti nachází v řadě typů tkání a buněk, nejen v mozku. Vyjadřuje se také v sítnici, centrálním nervovém systému, motorických neuronech, ledvinách a prostatě.[nutná citace] BDNF je přítomen ve vysoké koncentraci v hipokampu a mozkové kůře. BDNF se nachází také v lidských slinách.
BDNF váže nejméně dva receptory na povrchu buněk, které jsou schopny reagovat na tento růstový faktor, TrkB (vyslovuje se „Track B“) a LNGFR (pro receptor pro nízkoafinitní nervový růstový faktor, známý také jako p75). Může také modulovat aktivitu různých neurotransmiterových receptorů, včetně α7 nikotonického receptoru.
TrkB je receptor tyrosinkinázy (což znamená, že zprostředkovává jeho působení tím, že způsobuje přidání molekul fosfátů na určitých tyrosinech v buňce, čímž aktivuje buněčnou signalizaci). Existují další příbuzné Trkovy receptory, TrkA a TrkC. Existují také další neurotrofické faktory strukturálně příbuzné s BDNF: NGF (pro Nerve Growth Factor), NT-3 (pro Neurotrophin-3) a NT-4 (pro Neurotrophin-4). Zatímco TrkB je primárním receptorem pro BDNF a NT-4, TrkA je receptorem pro NGF a TrkC je primárním receptorem pro NT-3. NT-3 se váže také na TrkA a TrkB, ale s menší afinitou (tedy s kavalcí „primární receptor“).
Další BDNF receptor, p75, hraje poněkud méně jasnou roli. Někteří výzkumníci ukázali, že p75NTR se váže a slouží jako „jímka“ pro neurotropiny. Buňky, které exprimují p75NTR i Trkovy receptory, by proto mohly mít větší aktivitu, protože mají vyšší „mikrokoncentraci“ neurotropinu.[nutná citace] Bylo však také prokázáno, že p75NTR může signalizovat buňce smrt prostřednictvím apoptózy; proto buňky exprimující p75NTR v nepřítomnosti Trkových receptorů mohou spíše zemřít než žít v přítomnosti neurotropinu.[nutná citace]
BDNF vzniká v endoplazmatickém retikulu a vylučuje se z váčků s hustým jádrem. Váže karboxypeptidázu E (CPE) a narušení této vazby bylo navrženo tak, aby způsobilo ztrátu třídění BDNF do váčků s hustým jádrem. Fenotyp pro BDNF knockout myši může být závažný, včetně postnatální letality. Mezi další znaky patří ztráty senzorických neuronů, které ovlivňují koordinaci, rovnováhu, sluch, chuť a dýchání. Knockout myši také vykazují cerebelární abnormality a zvýšení počtu sympatických neuronů.
Bylo prokázáno, že cvičení zvyšuje sekreci BDNF jako myokinu v mRNA a hladinách proteinů v hipokampu hlodavců, což naznačuje potenciální zvýšení tohoto neurotropinu po cvičení u lidí. Je dobře známo, že BDNF se zvyšuje v mozkové tkáni v reakci na akutní cvičení a cvičební trénink a může mít vliv cvičení na ochranu před neurodegenerativními onemocněními, jako je demence. Nedávné studie tak potvrdily, že cvičení vyvolává expresi BDNF v kosterním svalstvu, stejně jako v mozku.
Kofein zlepšuje rozpoznávací paměť a tento efekt může souviset se zvýšením BDNF a TrkB imunologického obsahu v hipokampu.
Vliv fyzické aktivity na poznávání
Aktivita BDNF koreluje se zvýšenou dlouhodobou potenciací a neurogenezí, které mohou být vyvolány fyzickou aktivitou. Ukázalo se, že dlouhodobá potenciace zlepšuje učení a paměť tím, že posiluje komunikaci mezi konkrétními neurony. Ukázalo se to v Morrisově úloze vodního bludiště, v níž byla role BDNF testována na myších. Jedna skupina myší cvičila na pojezdovém kole, zatímco kontrolní skupina myší cvičila za standardních podmínek postrádajících fyzickou aktivitu. Když skupiny myší prováděly Morrisovu úlohu vodního bludiště, běžecká skupina významně zvýšila své učení a paměť tím, že snížila latenci při hledání platformy. Bromodeoxyuridin byl aplikován do myší k označení dělících se buněk, což prokázalo, že fyzická zátěž zlepšila neurogenezi v zubním gyru hipokampu běžících myší, čímž se zlepšila dlouhodobá potenciace a paměť.
Zvýšení neurogeneze je hypoteticky spojeno se zvýšením učení u myší. Snímky MRI ukázaly, že cvičící myši mají selektivní zvýšení průtoku krve mozkem do zubního gyru hipokampu, což je oblast mozku specifická pro paměť a učení, zatímco v jiných oblastech mozku nebyl pozorován významný nárůst. Kontrolní skupina myší bez cvičení neměla stejný nárůst v oblasti hipokampu. Tyto podpůrné důkazy dospívají k závěru, že cvičení selektivně zvyšuje neurogenezi v zubním gyru hipokampu.
Mechanismus je způsoben tím, že BDNF aktivuje signální transdukční kaskády, MAP kinázu a CAMKII, které regulují expresi transkripčního faktoru CREB a proteinové synapsiny I. Předpokládá se, že mitochondrie a odpojující protein UCP2, který je přítomen především v mozkových mitochondriích, interagují s touto signální transdukční kaskádou při fyzické aktivitě. CREB i synapsin I hrají roli při zvyšování plasticity změnou struktury neuronu a posilováním jeho signalizační schopnosti, čímž ovlivňují dlouhodobou potenciaci. CREB konkrétně pomáhá v prostorovém učení a regulaci genové exprese, zatímco synapsin I moduluje uvolňování neurotransmiterů a ovlivňuje aktinový cytoskelet buňky, který zvyšuje signalizační schopnost neuronu změnou jeho tvaru a hustoty.
Protein BDNF je kódován genem, který se také nazývá BDNF. U lidí se tento gen nachází na chromozomu 11.
Val66Met (rs6265) je jednonukleotidový polymorfismus v genu, kde se alely adeninu a guaninu liší, což má za následek variaci mezi valinem a methioninem v kodonu 66.
Od roku 2008 je Val66Met pravděpodobně nejvíce vyšetřovaným SNP genu BDNF, ale kromě této varianty jsou dalšími SNP v genu C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 a rs7124442.[citace nutná]
Polymorfismus Thr2Ile může souviset s vrozeným centrálním hypoventilačním syndromem.
V roce 2009 bylo zjištěno, že varianty blízké genu BDNF jsou spojeny s obezitou ve dvou velmi rozsáhlých genomových široce asociačních studiích indexu tělesné hmotnosti (BMI).
Různé studie ukázaly možnou souvislost mezi BDNF a stavy jako deprese, bipolární porucha, schizofrenie, obsedantně-kompulzivní porucha, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Rettův syndrom a demence, stejně jako anorexia nervosa a bulimia nervosa.
Krátké záchvaty cvičení mohou způsobit zvýšení sérového BDNF, které je podle hypotézy zrušeno vystavením znečištění ovzduší. U hlodavců může být exprese genu BDNF v mozku také snížena po vystavení znečištění ovzduší.
Zvýšená hladina BDNF může vyvolat změnu na stav odměny závislé na opiátech, pokud je vyjádřena ve ventrální tegmentální oblasti u potkanů.
Bylo prokázáno, že vystavení stresu a stresovému hormonu kortikosteronu snižuje u potkanů expresi BDNF, a pokud je expozice trvalá, vede to k případné atrofii hipokampu. Bylo prokázáno, že u lidí trpících chronickou depresí dochází k atrofii hipokampu a dalších limbických struktur. Navíc u potkanů chovaných jako heterozygotní pro BDNF, tedy snižující jeho expresi, byla pozorována podobná atrofie hipokampu. To naznačuje, že existuje etiologická souvislost mezi rozvojem deprese a BDNF. To podporuje excitační neurotransmiter glutamát, dobrovolné cvičení, kalorická restrikce, intelektuální stimulace, kurkumin a různé způsoby léčby deprese (jako jsou antidepresiva a elektrokonvulzivní terapie a nedostatek spánku) zvyšující expresi BDNF v mozku. V případě některých způsobů léčby, jako jsou léky a elektrokonvulzivní terapie. Bylo prokázáno, že tato atrofie chrání nebo zvrací.
Snížená hladina BDNF v hypotalamu se podílí na rozvoji deprese a hyperfagie, které mohou vést k obezitě (Ref.: Sinha JK et al. 2011, 8th IBRO World Congress, Florence, Italy)
Byly zjištěny vysoké hladiny BDNF a substance P spojené se zvýšeným svěděním u ekzému.
Epilepsie je také spojována s polymorfismy v BDNF. Vzhledem k zásadní roli BDNF ve vývoji krajiny mozku, je zde poměrně velký prostor pro vliv na vývoj neuropatologií z BDNF.
Je známo, že hladiny BDNF mRNA i BDNF proteinu jsou při epilepsii zvýšeně regulovány.
BDNF moduluje excitační a inhibiční synaptický přenos inhibicí postsynaptických proudů zprostředkovaných GABAA receptorem. To poskytuje potenciální mechanismus pozorované up-regulace.
Posmrtná analýza prokázala snížené hladiny BDNF v mozkových tkáních lidí s Alzheimerovou chorobou, ačkoli povaha souvislosti zůstává nejasná. Studie naznačují, že neurotrofické faktory mají ochrannou roli proti toxicitě amyloidu beta. Spojení mezi depresí a demencí bylo naznačeno, že je zprostředkováno BDNF. Deprese způsobuje zmenšení hipokampu. Při podání antidepresiv jsou hladiny BDNF zvýšeny, aby se ochránil a zvýšil objem hipokampu a dalších buněk. U Alzheimera je poškozen také hipokampus, což snižuje hladiny neurotrofického faktoru. Další možnou spojitostí mezi BDNF a demencí je kondice, protože cvičení může uvolnit BDNF a zachovat rozpoznávání u starších lidí.
BDNF je kritickým regulátorem drogové závislosti. Zvířata chronicky vystavená drogám zneužívání vykazují zvýšené hladiny BDNF ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) mozku, a když je BDNF aplikován přímo do VTA potkanům, chovají se zvířata, jako by byla závislá na opiátech.
Bylo prokázáno, že neurotrofický faktor odvozený od mozku interaguje s TrkB. Bylo rovněž prokázáno, že BDNF interaguje s řetězem signalizace cívky. Exprese cívky Cajal-Retziovými buňkami je během vývoje pod vlivem BDNF snížena.
GnRH · TRH · Dopamin · CRH · GHRH/Somatostatin · Melanin Koncentrační hormon
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) · Prolaktin · POMC (CLIP, ACTH, MSH, Endorfiny, Lipotropin) · GH
Adrenální kůra: aldosteron · kortizol · DHEA Adrenální medula: epinefrin · noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) · kalcitonin Paratyroid: PTH
Testis: testosteron · AMH · inhibin
Vaječník: estradiol · progesteron · activin a inhibin · relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG · HPL · estrogen · progesteron
Slinivka: glukagon · inzulín · amylin · somatostatin · pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) · Thymopoetin · Thymulin
Trávicí systém: Žaludek: gastrin · ghrelin · Duodenum: CCK · Incretiny (GIP, GLP-1) · sekretin · motilin · VIP · Ileum: enteroglukagon ·peptid YY · Játra/jiné: Inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Adipózová tkáň: leptin · adiponektin · resistin
Ledviny: JGA (renin) · peritubulární buňky (EPO) · kalcitriol · prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
Cílové NGF, BDNF, NT-3
Mozkový neurotrofický faktor –
Ciliární neurotrofický faktor –
GDNF (Glial cell line-derived neurotrophic factor, Neurturin) –
Glia maturation factor –
Nervový růstový faktor –
Neuregulin –
NT-3 –
NT-4 –
Pituitary adenylate cyclase activating peptide