Modelový pohled na synapsi.
V neurovědách se synaptickým prořezáváním, prořezáváním neuronů nebo prořezáváním axonů označují neurologické regulační procesy, které usnadňují změny v neuronální struktuře tím, že snižují celkový počet neuronů a synapsí a ponechávají efektivnější synaptické konfigurace. Prořezávání je proces, který je obecným rysem neurologického vývoje savců. Prořezávání začíná v době blízké narození a u člověka je dokončeno v době pohlavního dozrávání. Při narození se lidský mozek skládá přibližně z 86 miliard (+ nebo – 8) neuronů. Do dospělosti se mozek dítěte zvětší až pětinásobně. K tomuto růstu přispívají dva faktory: růst synaptických spojení mezi neurony a myelinizace nervových vláken. Obecně se počet neuronů v mozkové kůře zvyšuje až do dospívání, což odráží růst synapsí. Po dospívání dochází k poklesu počtu synapsí, což odráží synaptické prořezávání, a přibližně 50 % neuronů během vývoje nepřežije do dospělosti. Prořezávání je ovlivňováno faktory prostředí a obecně se předpokládá, že představuje učení.
Varianty synaptického prořezávání
Po narození mají neurony ve zrakové a motorické kůře spojení s horním kolikem, míchou a ponsem. Neurony v každé kůře jsou selektivně prořezávány a ponechávají spojení, která jsou vytvořena s funkčně příslušnými centry zpracování. Neurony ve zrakové kůře tedy prořezávají synapse s neurony v míše a motorická kůra přerušuje spojení s horním kolikem. Tato varianta prořezávání je známá jako velkoplošné stereotypní prořezávání axonů. Neurony vysílají dlouhé větve axonů do vhodných a nevhodných cílových oblastí a nevhodná spojení jsou nakonec prořezána.
Regresivní události zdokonalují množství spojů, které se objevují při neurogenezi, a vytvářejí tak specifické a zralé obvody. Apoptóza a prořezávání jsou dvě hlavní metody přerušení nežádoucích spojení. Při apoptóze je neuron usmrcen a jsou odstraněna i všechna spojení s ním spojená. Naproti tomu při prořezávání neuron neumírá, ale je třeba odtahovat axony ze synaptických spojení, která nejsou funkčně vhodná.
Předpokládá se, že účelem synaptického prořezávání je odstranit z mozku nepotřebné neuronální struktury; s vývojem lidského mozku se potřeba porozumět složitějším strukturám stává mnohem aktuálnější a předpokládá se, že jednodušší asociace vytvořené v dětství jsou nahrazeny složitými strukturami.
Přestože má několik konotací s regulací kognitivního vývoje v dětství, je prořezávání považováno za proces odstraňování neuronů, které mohly být poškozeny nebo degradovány, aby se dále zlepšila „síťová“ kapacita určité oblasti mozku. Dále bylo stanoveno, že tento mechanismus funguje nejen s ohledem na vývoj a reparaci, ale také jako prostředek neustálého udržování efektivnější funkce mozku odstraňováním neuronů podle jejich synaptické účinnosti.
Prořezávání v dozrávajícím mozku
Prořezávání, které je spojeno s učením, je známé jako prořezávání terminálních axonů v malém měřítku. Axony prodlužují krátké axonové terminální výběžky směrem k neuronům v cílové oblasti. Některé terminální trsy jsou prořezávány konkurencí. Výběr prořezávaných terminálních výhonů se řídí principem „použij, nebo ztratíš“, který se objevuje u synaptické plasticity. To znamená, že často používané synapse mají silná spojení, zatímco zřídka používané synapse jsou eliminovány. Příklady pozorované u obratlovců zahrnují prořezávání axonových zakončení v nervosvalovém spojení v periferním nervovém systému a prořezávání vstupů lezeckých vláken do mozečku v centrálním nervovém systému.
Pokud jde o člověka, synaptické prořezávání bylo pozorováno na základě odvození rozdílů v odhadovaném počtu gliových buněk a neuronů mezi dětmi a dospělými, které se výrazně liší v mediodorsálním jádru thalamu.
Ve studii, kterou v roce 2007 provedla Oxfordská univerzita, vědci porovnávali 8 mozků novorozenců s mozky 8 dospělých lidí na základě odhadů velikosti a důkazů získaných stereologickou frakcionací. Ukázali, že odhady populací neuronů u dospělých byly v průměru o 41 % nižší než u novorozenců v oblasti, kterou měřili – v mediodorzálním jádru talamu.
Pokud však jde o gliové buňky, dospělí jich měli mnohem více než novorozenci: v průměru 36,3 milionu v mozku dospělých ve srovnání s 10,6 milionu ve vzorcích novorozenců. Předpokládá se, že struktura mozku se mění, když v postnatálních situacích dochází k degeneraci a deaferentaci, ačkoli tyto jevy nebyly v některých studiích pozorovány. V případě vývoje je nepravděpodobné, že by neurony, které jsou v procesu ztráty prostřednictvím programované buněčné smrti, byly znovu použity, ale spíše nahrazeny novými neuronálními strukturami nebo synaptickými strukturami, a bylo zjištěno, že k nim dochází současně se strukturálními změnami v subkortikální šedé hmotě.
Synaptické prořezávání je klasifikováno odděleně od regresivních událostí pozorovaných ve vyšším věku. Zatímco vývojové prořezávání je závislé na zkušenosti, zhoršování spojení, které je synonymem stáří, závislé není. Stereotypní prořezávání lze přirovnat k tesání a tvarování kamene do sochy. Jakmile je socha dokončena, začne ji erodovat počasí, což představuje na zkušenosti nezávislé odstraňování spojení.
Mechanismy synaptického prořezávání
Tři modely vysvětlující synaptické prořezávání jsou degenerace axonů, retrakce axonů a vyřazování axonů. Ve všech případech jsou synapse tvořeny přechodným axonovým zakončením a likvidace synapse je způsobena prořezáváním axonu. Každý model nabízí jinou metodu, při níž je axon odstraněn, aby došlo k odstranění synapse. Při prořezávání axonového výběžku v malém měřítku se předpokládá, že důležitým regulátorem je nervová aktivita,[potřebná citace] ale molekulární mechanismus zůstává nejasný. Předpokládá se, že hlavními vnějšími faktory regulujícími velkoplošné stereotypní prořezávání axonů jsou hormony a trofické faktory.
U drozofilů dochází během metamorfózy k rozsáhlým změnám nervového systému. Metamorfózu spouští ekdyson a během tohoto období dochází k rozsáhlému prořezávání a reorganizaci nervové sítě. Proto se předpokládá, že prořezávání u drozofilie je spouštěno aktivací receptorů pro ekdyson. Studie denervace na nervosvalovém spojení obratlovců ukázaly, že mechanismus odstraňování axonů se velmi podobá Wallerově degeneraci. Globální a simultánní prořezávání pozorované u drozofilie se však liší od prořezávání nervové soustavy savců, které probíhá lokálně a ve více fázích vývoje.
Větve axonů se zatahují distálním směrem k proximálnímu. Předpokládá se, že obsah axonu, který je retrahován, je recyklován do jiných částí axonu. Biologický mechanismus, kterým dochází k prořezávání axonů, zůstává u centrálního nervového systému savců stále nejasný. U myší však bylo prořezávání spojeno s naváděcími molekulami. Naváděcí molekuly slouží ke kontrole vyhledávání axonů prostřednictvím odpuzování a také iniciují prořezávání přebujelých synaptických spojení. Semaforinové ligandy a receptory neuropiliny a plexiny slouží k vyvolání retrakce axonů k iniciaci prořezávání hipokampo-septálního a infrapyramidového svazku (IPB). Bylo zjištěno, že stereotypní prořezávání hipokampálních projekcí je u myší s defektem plexinu-A3 výrazně narušeno. Konkrétně axony, které jsou napojeny na přechodný cíl, se stáhnou, jakmile jsou receptory plexinu-A3 aktivovány semaforinovými ligandy třídy 3. U IPB je exprese mRNA pro Sema3F přítomna v hipokampu prenatálně, ztrácí se postnatálně a vrací se ve stratum oriens. Shodou okolností dochází přibližně ve stejné době k nástupu prořezávání IPB. V případě hipokampálně-septálních projekcí následovala exprese mRNA pro Sema3A po 3 dnech zahájení prořezávání. To naznačuje, že prořezávání je spuštěno, jakmile ligand dosáhne prahové hladiny proteinu během několika dní po detekovatelné expresi mRNA. Prořezávání axonů podél zrakového kortikospinálního traktu (CST) je defektní u mutantů neuropilinu-2 a dvojitých mutantů plexinu-A3 a plexinu-A4. Sema3F je během procesu prořezávání exprimován také v dorzální míše. U těchto mutantů není pozorován žádný defekt motorického prořezávání CST.
Stereotypní prořezávání bylo pozorováno také při přizpůsobování nadměrně prodloužených větví axonů z formace retinotopie. Bylo zjištěno, že efrin a efrinové receptory Eph regulují a usměrňují větvení retinálních axonů. Bylo zjištěno, že dopředná signalizace mezi efrinem-A a EphA podél osy přední-postranní inhibuje tvorbu větví retinálního axonu za terminální zónou. Signalizace dopředu také podporuje prořezávání axonů, které dosáhly terminální zóny. Zůstává však nejasné, zda se mechanismus retrakce pozorovaný při prořezávání IPB uplatňuje i u axonů sítnice.
Bylo zjištěno, že reverzní signalizace mezi proteiny efrinu-B a jejich tyrozinkinázovými receptory Eph iniciuje mechanismus retrakce v IPB. Bylo zjištěno, že efrin-B3 přenáší na tyrosinfosforylaci závislé reverzní signály do hipokampálních axonů, které spouštějí prořezávání nadměrných vláken IPB. Navrhovaná cesta zahrnuje expresi EphB na povrchu cílových buněk, která vede k tyrozinové fosforylaci efrinu-B3. Následná vazba efrinu-B3 na cytoplazmatický adaptorový protein Grb4 vede k náboru a vazbě Dock180 a p21 aktivovaných kináz (PAK). Vazba Dock180 zvyšuje hladinu Rac-GTP a PAK zprostředkovává následnou signalizaci aktivního Rac, která vede k retrakci axonu a případnému prořezávání.
Časosběrné snímání ustupujících axonů v neuromuskulárních spojích myší ukázalo, že možným mechanismem prořezávání je vylučování axonů. Ustupující axon se pohyboval v pořadí od distálního k proximálnímu a připomínal retrakci. V mnoha případech však docházelo k vylučování zbytků při ústupu axonů. Tyto zbytky, pojmenované axosomy, obsahovaly stejné organely, jaké byly pozorovány v cibulkách připojených ke konci axonů, a běžně se nacházely v okolí blízkosti cibulek. To naznačuje, že axosomy pocházejí z cibulek. Axosomy navíc neměly elektronově hustou cytoplazmu ani narušené mitochondrie, což naznačuje, že nevznikly Wallerovou degenerací.