Paul D. Maclean se narodil v Phelpsu ve státě New York jako třetí ze čtyř synů presbyteriánského pastora. V roce 1935 získal bakalářský titul z angličtiny na Yaleově univerzitě a měl v úmyslu studovat filozofii ve skotském Edinburghu, ale po rodinné nemoci místo toho strávil rok absolvováním předlékařské přípravy v Edinburghu. MacLean získal lékařský titul na Yaleově univerzitě v roce 1940.
Během druhé světové války sloužil MacLean v letech 1942-1946 jako lékař v armádě Spojených států. Během své služby u 39. brigády Yaleovy všeobecné nemocnice na Novém Zélandu MacLean společně s Dr. Averillem Liebowem prokázal, že bacil záškrtu je příčinou tropických vředů, a připravil tak půdu pro úspěšnou profylaxi a léčbu.
Po odchodu z armády v roce 1946 vykonával MacLean lékařskou praxi v Seattlu a působil na lékařské fakultě Washingtonské univerzity. V letech 1947-1949 byl MacLean stipendistou United States Public Health Service na Harvard Medical School/Massachusetts General Hospital, kde studoval u Dr. Stanleyho Cobba. Během této doby se MacLean věnoval výzkumu psychomotorické epilepsie a publikoval práci o „viscerálním mozku“, pro který v roce 1952 zavedl termín „limbický systém“).
V roce 1949 nastoupil MacLean na lékařskou fakultu Yaleovy univerzity, kde se věnoval fyziologii a psychiatrii. Během svého působení na Yaleově univerzitě také studoval spolu s Dr. Johnem Fultonem mozkové mechanismy emocí. V tomto období začal MacLean definovat svou teorii trojjediného mozku, která se stala základem jeho výzkumu po celou jeho kariéru.
V roce 1956 se MacLean stal docentem fyziologie. Rok strávil na stáži National Science Foundation Senior Postdoctoral Fellowship na Fyziologickém ústavu ve švýcarském Curychu.
V roce 1957 odešel MacLean do Národního ústavu zdraví jako vedoucí nové sekce limbického systému v Laboratoři neurofyziologie Národního ústavu duševního zdraví (NIMH). V roce 1964 obdržel MacLean cenu Distinguished Research Award od Association for Research in Nervous and Mental Disease a v roce 1966 přednesl přednášku Thomase Williama Salmona na New York Academy of Medicine. MacLean také v roce 1972 obdržel od NIH cenu G. Burroughs Mider Lectureship Award.
V roce 1971 se MacLean stal vedoucím Laboratoře evoluce mozku a chování NIMH, nově otevřené v Poolesville v Marylandu. MacLean byl vedoucím Laboratoře evoluce mozku a chování v letech 1971-1985. Laboratoř byla určena pro srovnávací neurobehaviorální výzkum na zvířatech v polopřirozených podmínkách. MacLean odešel do důchodu s poctou NIH jako emeritní vedoucí vědecký pracovník v oddělení neurofyziologie NIMH.
Korespondence, fotografie, výzkumné materiály, zprávy, spisy a audiovizuální materiály (1936; 1944-1993) v držení Národní lékařské knihovny dokumentují oficiální část MacLeanovy kariéry v oblasti výzkumu mozku a chování. Zemřel v Potomacu ve státě Maryland v prosinci 2007.