Antagonisté receptoru pro angiotenzin II, známí také jako blokátory receptoru pro angiotenzin (ARB), antagonisté receptoru AT1 nebo sartany, jsou skupinou léčivých přípravků, které modulují systém renin-angiotenzin-aldosteron. Jejich hlavní použití je při léčbě hypertenze (vysokého krevního tlaku), diabetické nefropatie (poškození ledvin v důsledku diabetu) a městnavého srdečního selhání.
Blokátory receptorů pro angiotenzin II se používají především k léčbě hypertenze, pokud pacient netoleruje léčbu inhibitory ACE. Neinhibují odbourávání bradykininu ani jiných kininů, a proto jsou jen zřídka spojeny s přetrvávajícím suchým kašlem a/nebo angioedémem, které omezují léčbu inhibitory ACE [cit. potřeba]. V poslední době se používají k léčbě srdečního selhání u pacientů netolerujících léčbu inhibitory ACE, zejména kandesartanem. Irbesartan a losartan mají údaje ze studií prokazující přínos u pacientů s hypertenzí a diabetem II. typu a mohou zpomalit progresi diabetické nefropatie. Kandesartan se experimentálně používá při preventivní léčbě migrény. Lisinopril byl při prevenci migrény shledán méně často účinným než kandesartan.
Blokátory receptorů pro angiotenzin II mají různou účinnost ve vztahu ke kontrole krevního tlaku a statisticky se liší v účincích při maximálních dávkách. Při použití v klinické praxi se konkrétní použitý přípravek může lišit podle požadovaného stupně odpovědi.
Některé z těchto léků mají urikosurický účinek.
V jedné studii po 12 týdnech léčby ARB losartanem (Cozaar) 88 % mužů s hypertenzí a sexuální dysfunkcí uvedlo zlepšení alespoň v jedné oblasti sexuality a celková sexuální spokojenost se zlepšila ze 7,3 % na 58,5 %. Ve studii srovnávající beta-blokátor karvedilol s valsartanem blokátor receptorů pro angiotenzin II nejenže neměl škodlivý vliv na sexuální funkce, ale dokonce je zlepšil. Mezi další ARB patří kandesartan (Atacand), telmisartan (Micardis) a valsartan (Diovan).
Angiotenzin II je prostřednictvím stimulace receptorů AT1 hlavním stresovým hormonem, a protože (ARB) tyto receptory blokují, lze kromě antihypertenzních účinků uvažovat o jejich využití při léčbě poruch souvisejících se stresem.
V roce 2008 bylo zjištěno, že mají pozoruhodný negativní vztah k Alzheimerově chorobě (AD). Retrospektivní analýza pěti milionů záznamů pacientů v systému amerického ministerstva pro záležitosti veteránů zjistila, že různé typy běžně užívaných antihypertenziv měly velmi rozdílné výsledky v souvislosti s AD. U pacientů užívajících blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) byla pravděpodobnost vzniku AD o 35-40 % nižší než u pacientů užívajících jiná antihypertenziva.
Losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan a valsartan obsahují tetrazolovou skupinu (kruh se čtyřmi dusíky a jedním uhlíkem). Losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan a telmisartan obsahují jednu nebo dvě imidazolové skupiny.
Tyto látky jsou antagonisty AT1-receptorů, tj. blokují aktivaci receptorů AT1 pro angiotenzin II. Blokáda AT1 receptorů přímo způsobuje vazodilataci, snižuje sekreci vazopresinu a mimo jiné snižuje produkci a sekreci aldosteronu. Kombinovaný účinek snižuje krevní tlak.
Konkrétní účinnost každého ARB v rámci této třídy závisí na kombinaci tří farmakodynamických a farmakokinetických parametrů. Účinnost vyžaduje tři klíčové oblasti PD/PK na účinné úrovni; parametry těchto tří charakteristik bude třeba sestavit do tabulky podobné té, která je uvedena níže, odstranit duplicity a dospět ke konsenzuálním hodnotám; ty jsou nyní v rozporu.
Inhibice presoru při hladině v korytu – týká se stupně blokády nebo inhibice účinku angiotenzinu II na zvýšení krevního tlaku („presoru“). Inhibice presoru však není měřítkem účinnosti snižování krevního tlaku (TK) jako takové. Míry inhibice tohoto účinku ve 24. hodině jsou u ARBs uvedeny v příbalových informacích amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) takto: (zahrnuty jsou všechny dávky uvedené v PI)
Afinita AT1 vůči AT2 není smysluplným měřítkem účinnosti odpovědi na tlak.
Specifická afinita AT1 se týká toho, jak specificky je lék přitahován ke správnému receptoru, míry PI pro afinitu AT1 podle US FDA jsou následující:
Třetí oblastí potřebnou k doplnění celkového obrazu účinnosti ARB je jeho biologický poločas. Poločas rozpadu podle amerického úřadu FDA PI je následující:
Srovnání léčiv a farmakokinetika
Ačkoli jedním z hlavních důvodů pro použití této třídy je vyhnout se suchému kašli a/nebo angioedému spojeným s léčbou inhibitory ACE, vzácně se mohou přesto vyskytnout. Kromě toho existuje také malé riziko zkřížené reakce u pacientů, u kterých se vyskytl angioedém při léčbě inhibitory ACE.
Infarkt myokardu: kontroverze
V současné době se zkoumá otázka, zda antagonisté receptoru pro angiotenzin II mírně zvyšují riziko infarktu myokardu (infarktu myokardu nebo srdečního infarktu). Některé studie naznačují, že ARB mohou zvyšovat riziko infarktu myokardu. Jiné studie však zjistily, že ARB riziko MI nezvyšují. K dnešnímu dni neexistuje shoda v tom, zda mají ARB tendenci zvyšovat riziko infarktu myokardu, a proto probíhají další výzkumy.
V důsledku blokády AT1 totiž ARB zvyšují hladiny angiotenzinu II několikanásobně nad výchozí hodnoty, protože odpojují negativní zpětnou vazbu. Zvýšené hladiny cirkulujícího angiotenzinu II mají za následek neovlivněnou stimulaci receptorů AT2, které jsou navíc regulovány. Nedávné údaje však naznačují, že stimulace receptorů AT2 může být méně prospěšná, než se dříve předpokládalo, a za určitých okolností může být dokonce škodlivá, a to zprostředkováním podpory růstu, fibrózy a hypertrofie, jakož i vyvoláním proaterogenních a prozánětlivých účinků.
Studie publikovaná v roce 2010 zjistila, že „…metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií naznačuje, že ARB jsou spojeny s mírně zvýšeným rizikem nové diagnózy rakoviny. Vzhledem k omezenému množství údajů není možné vyvodit závěry o přesném riziku vzniku rakoviny spojeném s jednotlivými léky. Tato zjištění si zaslouží další zkoumání.“ Pozdější metaanalýza 31 randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících ARB s jinou léčbou provedená úřadem FDA nezjistila žádné důkazy o zvýšeném riziku výskytu (nové) rakoviny, úmrtí v souvislosti s rakovinou, rakoviny prsu, plic nebo prostaty u pacientů užívajících ARB.
Vyřazení genu Agtr1a, který kóduje AT1, vede k výraznému prodloužení délky života myší o 26 % ve srovnání s kontrolními skupinami. Pravděpodobným mechanismem je snížení oxidačního poškození (zejména mitochondrií) a nadměrná exprese renálních prosurvival genů. Zdá se, že ARB mají stejný účinek.
Losartan a další ARB snižují fibrózu jater, srdce, plic a ledvin.
Regrese dilatovaného kořene aorty
Studie z roku 2003 s použitím kandesartanu a valsartanu prokázala schopnost regrese velikosti dilatovaného kořene aorty.
žaludeční kyseliny (antacida, H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) – antiemetika – projímadla – antidiarrhoika/antipropulziva – léky proti obezitě – antidiabetika – vitamíny – minerální látky v potravě
Antitrombotika (protidestičková léčiva, antikoagulancia, trombolytika/fibrinolytika) – Antihemoragika (protidestičková léčiva, koagulancia, antifibrinolytika)
srdeční terapie/antianginózní léčba (srdeční glykosidy, antiarytmika, srdeční stimulancia)
Antihypertenziva – diuretika – vazodilatancia – beta-blokátory – blokátory kalciových kanálů – renin-angiotenzinový systém (inhibitory ACE, antagonisté receptoru pro angiotenzin II, inhibitory reninu).
Antihyperlipidemika (statiny, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin)
Emoliencia – Cicatrizants – Antipruritics – Antipsoriatics – Medicated obvazy
Hormonální antikoncepce – Přípravky na podporu plodnosti – SERM – Pohlavní hormony
Hypotalamo-hypofyzární hormony – Kortikosteroidy (glukokortikoidy, mineralokortikoidy) – Pohlavní hormony – Hormony štítné žlázy / antityreoidální látky
Antimikrobiální látky: Antibakteriální látky (antimykobakteriální látky) – Antimykotika – Antivirotika – Antiparazitika (antiprotozoika, anthelmintika, ektoparazitika) – IVIG – Vakcíny
Protinádorové látky (Antimetabolity, Alkylační látky, Vřetenové jedy, Antineoplastické látky, Inhibitory topoizomerázy)
Imunomodulátory (imunostimulancia, imunosupresiva)
Anabolické steroidy – protizánětlivé léky (NSAID) – antirevmatika – kortikosteroidy – svalová relaxancia – bisfosfonáty
Analgetika – Anestetika (celková, lokální) – Anorektika – Léky proti poruchám pozornosti – Antiaddiktiva – Antikonvulziva – Léky proti demenci – Antidepresiva – Léky proti migréně – Antiparkinsonika – Antipsychotika – Anxiolytika – Depresiva – Entaktogeny – Entheogeny – Euforizující látky – Halucinogeny (psychedelika, Disociativa, delirianty) – Hypnotika/Sedativa – Stabilizátory nálady – Neuroprotektiva – Nootropika – Neurotoxiny – Orexigenní látky – Sereniky – Stimulancia – Látky podporující bdělost.
Dekongestiva – Bronchodilatancia – Léky proti kašli – H1 antagonisté
Oftalmologové – Otologové
Antidota – Kontrastní látky – Radiofarmaka – Obvazy
Agonista dopaminu – Antagonista dopaminu – Inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
Agonista serotoninových receptorů – Antagonista serotoninu (5-HT3) – Inhibitor vychytávání serotoninu (SSRI)
Adrenergní agonista (Alfa, Beta2) – Adrenergní antagonista (Alfa, Beta) – Inhibitor adrenergního vychytávání
Cholinergní (muskarinové, nikotinové) – Anticholinergní (muskarinové, nikotinové) – Inhibitor acetylcholinesterázy
Agonista histaminu – Antagonista histaminu (H1, H2)
Agonista GABA – antagonista GABA