Chemická struktura paracetamolu
Paracetamol
Paracetamol (INN) (IPA: /pærəˈsitəmɒl, -moʊl, -ˈsɛtə-/) nebo acetaminophen (USAN), je běžný analgetický a antipyretický lék, který se používá k úlevě od horečky, bolesti hlavy a dalších menších bolestí a bolestí. Paracetamol je také užitečný při zvládání závažnějších bolestí, umožňuje použití nižších dávek dalších nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo opioidních analgetik, čímž minimalizuje celkové nežádoucí účinky. Je hlavní složkou mnoha léků proti nachlazení a chřipce, stejně jako mnoha analgetik na předpis. Je považován za bezpečný pro použití u člověka v doporučených dávkách, ale kvůli jeho široké dostupnosti jsou záměrná nebo náhodná předávkování poměrně častá, což má za následek paracetamolovou toxicitu.
Mezi běžné značky tohoto léku patří Tylenol a Panadol. Více viz Seznam značek paracetamolu.
Slova acetaminofen a paracetamol pocházejí z chemických názvů sloučeniny: N-acetyl-para-aminofenol a para-acetyl-amino-fenol. V některých souvislostech je zkrácena na apap, pro N-acetyl-para-aminofenol.
Ve starověku a středověku byly známými antipyretiky sloučeniny obsažené v kůře z vrby bílé (čeleď chemikálií známých jako saliciny, což vedlo k vývoji aspirinu) a sloučeniny obsažené v kůře z cinchony. Cinchona kůra byla také použita k vytvoření protimalarického léku chinin. Samotný chinin má také antipyretické účinky. Úsilí o rafinaci a izolaci salicinu a kyseliny salicylové probíhalo v průběhu poloviny a konce 19. století a byl uskutečněn Bayerovým chemikem Felixem Hoffmannem (to také provedl francouzský chemik Charles Frédéric Gerhardt o 40 let dříve, ale práci opustil poté, co usoudil, že je příliš nepraktická).
Když se v osmdesátých letech 19. století stal cinchona vzácným, lidé začali hledat alternativy. V osmdesátých letech 19. století byla vyvinuta dvě alternativní antipyretika: acetanilid v roce 1886 a fenacetin v roce 1887. Harmon Northrop Morse poprvé syntetizoval paracetamol redukcí p-nitrofenolu s cínem v ledové kyselině octové v roce 1878, nicméně paracetamol nebyl dalších 15 let lékařsky užíván. V roce 1893 byl paracetamol objeven v moči jedinců, kteří užili fenacetin, a byl koncentrován do bílé krystalické sloučeniny s hořkou chutí. V roce 1899 bylo zjištěno, že paracetamol je metabolitem acetanilidu. Tento objev byl v té době do značné míry ignorován.
V roce 1946 udělil Institut pro studium analgetických a sedativních léčiv grant newyorskému ministerstvu zdravotnictví na studium problémů spojených s analgetickými látkami. Bernard Brodie a Julius Axelrod byli pověřeni, aby vyšetřili, proč byly neaplikované látky spojovány s rozvojem methemoglobinemie, což je onemocnění, které snižuje schopnost krve přenášet kyslík a je potenciálně smrtelné. V roce 1948 Brodie a Axelrod spojili užívání acetanilidu s methemoglobinemií a určili, že analgetický účinek acetanilidu byl způsoben jeho aktivním metabolitem paracetamolem. Prosazovali užívání paracetamolu, protože neměl toxické účinky acetanilidu.
Produkt se začal prodávat ve Spojených státech v roce 1955 pod značkou Tylenol.
V roce 1956 se ve Spojeném království začaly prodávat 500 mg tablety paracetamolu pod obchodním názvem Panadol, vyráběné Frederick Stearns & Co, dceřinou společností Sterling Drug Inc. Panadol byl původně dostupný pouze na předpis, na úlevu od bolesti a horečky, a byl inzerován jako „šetrný k žaludku“, protože jiná analgetika té doby obsahovala aspirin, známý dráždivý prostředek na žaludek. V červnu 1958 byl vydán dětský přípravek Panadol Elixir.
V roce 1963 byl paracetamol přidán do britského lékopisu a od té doby si získal popularitu jako analgetikum s malými vedlejšími účinky a malou interakcí s jinými farmaceutickými látkami.
Americký patent na paracetamol vypršel a generické verze léku jsou široce dostupné podle zákona o soutěži o ceny léčiv a obnovení patentových podmínek z roku 1984, ačkoliv některé přípravky Tylenol jsou chráněny až do roku 2007. Americký patent 6 126 967 podaný 3. září 1998 byl udělen na „acetaminofenové částice s prodlouženým uvolňováním“.
Paracetamol se skládá z jádra benzenového kruhu, které je nahrazeno jednou hydroxylovou skupinou a atomem dusíku amidové skupiny v para (1,4) vzoru. Amidová skupina je ve skutečnosti acetamid (ethanamid). Jedná se o extenzivně konjugovaný systém, protože volný pár na hydroxylovaném kyslíku, oblak benzenové pí, volný pár dusíku, p orbital na karbonylovém uhlíku a volný pár na karbonylovaném kyslíku jsou konjugovány. Přítomnost dvou aktivujících skupin také způsobuje, že benzenový kruh je vysoce reaktivní vůči elektrofilní aromatické substituci. Protože substituenty jsou ortho,para direktivní a para vůči sobě navzájem, všechny pozice na kruhu jsou více či méně rovnoměrně aktivovány. Konjugace také výrazně snižuje bazicitu kyslíků a dusíku, zatímco hydroxyl je kyselý delokalizací náboje vyvinutého na fenoxidovém aniontu.
Tablety jsou nejčastější formou paracetamolu.
500 mg čípků Panadol
V některých lékových formách se paracetamol kombinuje s opioidním kodeinem, někdy označovaným jako co-codamol (BAN). Ve Spojených státech a Kanadě se tento přípravek prodává pod názvem Tylenol #1/2/3/4 a v USA je dostupný pouze na lékařský předpis, zatímco nejnižší síla je volně prodejná v Kanadě. Ve Velké Británii a v mnoha dalších zemích se tato kombinace prodává pod názvy Tylex CD a Panadeine. Dalšími názvy jsou Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Paralen, Pediapirin, Perfalgan a Solpadeine. Paracetamol se také kombinuje s dalšími opioidy, jako je dihydrokodein, označovaný jako co-dydramol (BAN), oxykodon nebo hydrokodon, prodávaný v USA jako Percocet, respektive Vicodin. Další velmi běžně používaná analgetická kombinace zahrnuje paracetamol v kombinaci s propoxyfen napsylátem, prodávaný pod značkou Darvocet. Kombinace paracetamolu, kodeinu a kalmativního doxylaminosukcinátu se prodává jako Syndol nebo Mersyndol.
Paracetamol se běžně používá ve vícesložkových přípravcích proti migréně, obvykle včetně butalbitalu a paracetamolu s kofeinem nebo bez kofeinu a někdy obsahuje kodein.
Běžně se podává ve formě tablet, tekuté suspenze, čípku, intravenózně nebo intramuskulárně. Běžná dávka pro dospělé je 500 mg až 1000 mg. Doporučená maximální denní dávka pro dospělé je 4 gramy. V doporučených dávkách je paracetamol bezpečný pro děti a kojence i pro dospělé.
Paracetamol má již dlouho podezření, že má podobný mechanismus účinku jako aspirin, a to z důvodu podobnosti struktury. Tedy předpokládá se, že paracetamol působí tak, že snižuje produkci prostaglandinů, které se podílejí na bolestivých a horečnatých procesech, a to tak, že inhibuje enzym cyklooxygenázu (COX) jako aspirin.
Mezi účinky aspirinu a paracetamolu však existují významné rozdíly. Prostaglandiny se podílejí na zánětlivé reakci, a proto je známo, že aspirin vyvolává příznaky u astmatiků, ale paracetamol nemá žádný citelný protizánětlivý účinek, a proto nemá tento vedlejší účinek. Kromě toho enzym COX produkuje také tromboxany, které napomáhají srážení krve – aspirin srážení krve snižuje, ale paracetamol nikoli. A konečně aspirin a ostatní NSAID mají běžně škodlivé účinky na žaludeční sliznici, kde prostaglandiny plní ochrannou funkci, ale v doporučených dávkách paracetamol nikoli.
Zatímco aspirin působí jako nevratný inhibitor COX a přímo blokuje aktivní místo enzymu, paracetamol nepřímo blokuje COX a tato blokáda je v přítomnosti peroxidů neúčinná. To by mohlo vysvětlovat, proč je paracetamol účinný v centrálním nervovém systému a v endoteliálních buňkách, ale ne v krevních destičkách a imunitních buňkách, které mají vysoké hladiny peroxidů.
V roce 2002 bylo oznámeno, že paracetamol selektivně blokuje variantu enzymu COX, která se lišila od tehdy známých variant COX-1 a COX-2. Tento izoenzym, který je exprimován pouze v mozku a míše, je nyní označován jako COX-3. Jeho přesný mechanismus účinku je dosud špatně pochopen, ale budoucí výzkum může poskytnout další poznatky o tom, jak funguje.
Jediná studie prokázala, že podání paracetamolu zvyšuje biologickou dostupnost serotoninu (5-HT) u potkanů, ale mechanismus není znám a u lidí nebyl vyzkoušen.
V roce 2006 bylo prokázáno, že paracetamol se přeměňuje na
N-arachidonoylfenolamin, sloučeninu již známou (AM404) jako endogenní kanabinoid. Jako takový
aktivuje CB1 kanabinoidní receptor; antagonista CB(1) receptoru zcela blokuje analgetický účinek paracetamolu.
Paracetamol je metabolizován primárně v játrech, kde většina (60-90% terapeutické dávky) je konjugací se sulfátem a glukuronidem přeměněna na neaktivní sloučeniny a následně vylučována ledvinami. Pouze malá část (5-10% terapeutické dávky) je metabolizována enzymatickým systémem jaterního cytochromu P450 (konkrétně CYP2E1); toxické účinky paracetamolu jsou způsobeny minoritním alkylujícím metabolitem (N-acetyl-p-benzo-chinoniimin, zkráceně NAPQI), který je produkován tímto enzymem, nikoliv samotným paracetamolem nebo některým z hlavních metabolitů. Je však třeba si uvědomit, že v genu P450 je velké množství polymorfismu. Genetické polymorfismy v CYP2D6 byly obsáhle studovány. Populaci lze rozdělit na „extenzivní metabolizátory“ a „slabé metabolizátory“ v závislosti na jejich úrovni exprese CYP2D6. V závislosti na účincích léku by to mohla být pro pacienta oblast nejzajímavější. Pokud sloučenina produkuje toxický metabolit, když je metabolizována systémem P450 jako „extenzivní metabolizátor“, může to vést k nežádoucím účinkům, kdy jako „pomalý metabolizátor“ sloučeniny, jejíž clearance závisí hlavně na systému P450, může stejně tak dobře vyvolat nežádoucí účinky. NAPQI je vysoce reaktivní sloučenina, která může vést k tvorbě proteinových adduktů, oxidačnímu stresu a toxicitě. Předávkování acetaminofenem má za následek více volání do toxikologických středisek v USA než jakákoli jiná farmakologická látka. Navíc 35% případů týkajících se selhání jater je podle American Liver Foundation způsobeno otravou acetaminofenem. Metabolismus paracetamolu je vynikajícím příkladem toxicity, protože metabolit NAPQI je primárně zodpovědný za toxicitu spíše než samotný paracetamol.
V obvyklých dávkách je toxický metabolit NAPQI rychle detoxikován nevratnou kombinací se sulfhydrylovými skupinami glutathionu nebo podáním sulfhydrylové sloučeniny, jako je N-acetylcystein, za vzniku netoxického konjugátu, který je nakonec vylučován ledvinami.
Paracetamol, na rozdíl od jiných běžných analgetik, jako je aspirin a ibuprofen, má velmi malé protizánětlivé vlastnosti, a proto nepatří do skupiny léků známých jako nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). V doporučených dávkách paracetamol nedráždí sliznici žaludku, neovlivňuje krevní srážlivost stejně jako NSAID, ani neovlivňuje funkci ledvin. Některé studie však ukázaly, že vysoké užívání dávek (více než 2000 mg denně) zvyšuje riziko komplikací v horní části gastrointestinálního traktu.
Paracetamol je v těhotenství bezpečný a neovlivňuje uzavření plodového ductus arteriosus (jako NSAID). Na rozdíl od aspirinu je bezpečný u dětí, protože paracetamol není spojen s rizikem Reyova syndromu u dětí s virovými onemocněními.
Klinické studie ukazují, že standardní OTC dávka ibuprofenu (400 mg) poskytuje větší úlevu od bolesti než standardní dávka paracetamolu (1000 mg)
Podobně jako u NSAID a na rozdíl od opioidních analgetik nebylo zjištěno, že by paracetamol způsoboval euforii nebo jakkoli měnil náladu. Paracetamol a NSAID mají tu výhodu, že nesou nízké riziko závislosti, závislosti, tolerance a abstinence, ale na rozdíl od opioidních léků mohou poškodit játra; to je však obecně vzato v úvahu ve srovnání s nebezpečím závislosti.
Paracetamol, zejména v kombinaci se slabými opioidy, způsobuje častěji než nesteroidní protizánětlivé bolesti hlavy (tzv. rebound headache), i když je méně rizikový než ergotamin nebo triptany používané při migrénách.
Paracetamol je obsažen v mnoha přípravcích (volně prodejných i volně prodejných). U některých zvířat, například u koček, jsou malé dávky toxické. Vzhledem k široké dostupnosti paracetamolu existuje velký potenciál k předávkování a toxicitě. Bez včasné léčby může předávkování paracetamolem vést k selhání jater a úmrtí během několika dní. Někdy se používá při pokusech o sebevraždu těmi, kteří si nejsou vědomi prodlouženého časového průběhu a vysoké morbidity (pravděpodobnosti významného onemocnění) spojené s toxicitou vyvolanou paracetamolem u přeživších.
Ve Spojeném království je prodej volně prodejného paracetamolu v lékárnách omezen na balení 24 tablet na zákazníka a příležitost (pouze 16 tablet v prodejnách mimo lékárny). V Irsku jsou limity 24, respektive 12 tablet. V Austrálii jsou limity zřejmě 100, respektive 24 tablet. [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Jak je uvedeno výše v oddíle týkajícím se metabolismu, paracetamol se většinou přeměňuje na neaktivní sloučeniny prostřednictvím metabolismu fáze II konjugací se sulfátem a glukuronidem, přičemž malá část je oxidována enzymatickým systémem cytochromu P450. Cytochromy P450 2E1 (CYP2E1) a 3A4 (CYP3A4) přeměňují paracetamol na vysoce reaktivní mezimetabolit, N-acetyl-p-benzo-chinoniimin (NAPQI).
Za normálních podmínek je NAPQI detoxikováno konjugací s glutathionem. V případech toxicity paracetamolu dochází k nasycení sulfátové a glukuronidové dráhy a další paracetamol je přesměrován do systému cytochromu P450, čímž vzniká NAPQI. V důsledku toho dochází k vyčerpání hepatocelulárních zásob glutathionu a NAPQI může volně reagovat s molekulami buněčné membrány, což vede k rozsáhlému poškození a smrti hepatocytů, což klinicky vede k akutní jaterní nekróze. Ve studiích na zvířatech musí být jaterní glutathion před výskytem hepatotoxicity vyčerpán na méně než 70 % normálních hladin.
Toxická dávka paracetamolu je vysoce variabilní. U dospělých má jednotlivá dávka nad 10 gramů nebo 150 mg/kg rozumnou pravděpodobnost vyvolání toxicity. Toxicita se může objevit i tehdy, když vícečetné menší dávky během 24 hodin tyto hladiny překročí, nebo dokonce při chronickém požití dávek již 4 g/den a úmrtí již při 6 g/den.
U dětí by akutní dávky nad 200 mg/kg mohly potenciálně způsobit toxicitu. Tato vyšší prahová hodnota je z velké části způsobena tím, že děti mají relativně větší ledviny a játra než dospělí, a proto jsou tolerantnější k předávkování paracetamolem než dospělí. Akutní předávkování paracetamolem u dětí vzácně způsobuje onemocnění nebo úmrtí, přičemž chronické nadterapeutické dávky jsou hlavní příčinou toxicity u dětí.
Chronická nadměrná konzumace alkoholu může indukovat CYP2E1, čímž se zvyšuje potenciální toxicita paracetamolu. Z tohoto důvodu se někdy při kocovině doporučují jiná analgetika, jako je kyselina acetylsalicylová nebo ibuprofen.
Půst je rizikovým faktorem, pravděpodobně z důvodu vyčerpání jaterních glutathionových rezerv.
Je dobře zdokumentováno, že souběžné užívání isoniazidu induktoru CYP2E1 zvyšuje riziko hepatotoxicity, i když zda indukce CYP2E1 souvisí v tomto případě s hepatotoxicitou, není jasné. Jako rizikové faktory bylo také hlášeno souběžné užívání jiných léků, které indukují enzymy CYP, jako jsou antiepileptika (včetně karbamazepinu, fenytoinu, barbiturátů atd.).
Jedinci, kteří se předávkovali paracetamolem, obvykle nemají během prvních 24 hodin žádné specifické příznaky. Ačkoli se zpočátku může objevit nevolnost, zvracení a diaforéza, tyto příznaky obvykle vymizí po několika hodinách. Po vymizení těchto příznaků se jedinci obvykle cítí lépe a mohou se domnívat, že to nejhorší je za nimi. Pokud se vstřebala toxická dávka, po tomto krátkém pocitu relativního zdraví se u jedince objeví zjevné selhání jater. Při masivním předávkování se může před selháním jater objevit kóma a metabolická acidóza.
K poškození obvykle dochází v hepatocytech při metabolizaci paracetamolu. Vzácně může dojít i k akutnímu selhání ledvin. To je obvykle způsobeno buď hepatorenálním syndromem, nebo syndromem mnohočetné orgánové dysfunkce. Akutní selhání ledvin může být také primárním klinickým projevem toxicity. V těchto případech bylo naznačeno, že toxický metabolit je produkován více v ledvinách než v játrech.
Prognóza toxicity paracetamolu se liší v závislosti na dávce a vhodné léčbě. V některých případech vede masivní jaterní nekróza k fulminantnímu jaternímu selhání s komplikacemi krvácení, hypoglykémie, selhání ledvin, jaterní encefalopatie, mozkového edému, sepse, mnohočetného orgánového selhání a smrti během několika dní. V mnoha případech může jaterní nekróza proběhnout, jaterní funkce se může vrátit a pacient může přežít s návratem jaterních funkcí k normálu během několika týdnů.
Důkaz jaterní toxicity se může vyvinout za 1 až 4 dny, i když v závažných případech může být patrný za 12 hodin. Může být přítomna citlivost v pravém horním kvadrantu. Laboratorní studie mohou prokázat masivní nekrózu jater se zvýšenou hladinou AST, ALT, bilirubinu a prodlouženým koagulačním časem (zejména zvýšeným protrombinovým časem). Po předávkování paracetamolem, kdy AST a ALT přesáhnou 1000 IU/l, může být diagnostikována hepatotoxicita indukovaná paracetamolem. Hladiny AST a ALT však mohou přesáhnout 10 000 IU/l. Obecně je AST o něco vyšší než ALT u hepatotoxicity indukované paracetamolem.
V roce 1975 byl vyvinut lékový nomogram, který odhadl riziko toxicity na základě sérové koncentrace paracetamolu v daném počtu hodin po požití. Pro stanovení rizika potenciální hepatotoxicity je hladina paracetamolu sledována podél standardního nomogramu. Hladina paracetamolu odebraná v prvních čtyřech hodinách po požití může množství v organismu podhodnocovat, protože paracetamol může být stále v procesu vstřebávání z gastrointestinálního traktu. Odklad počátečního odběru hladiny paracetamolu, který by tuto skutečnost zohlednil, se nedoporučuje, protože anamnéza je v těchto případech často špatná a toxická hladina kdykoli je důvodem k podání antidota.
Počáteční léčbou nekomplikovaného předávkování paracetamolem, podobně jako u jakéhokoli jiného předávkování, je gastrointestinální dekontaminace. Kromě toho hraje důležitou roli antidotum, acetylcystein. Absorpce paracetamolu z gastrointestinálního traktu je za normálních okolností kompletní do 2 hodin, takže dekontaminace je velmi užitečná, pokud je provedena v tomto časovém rámci. Absorpce může být poněkud zpomalena, pokud je požita s jídlem. Pokud jde o gastrointestinální dekontaminaci, je zde značný prostor pro úsudek lékaře, nejčastěji používanou procedurou je podání aktivního uhlí, nicméně lze uvažovat i o výplachu žaludku, pokud je požité množství potenciálně život ohrožující a proceduru lze provést do 60 minut od požití. Sirup z ipecacu nemá při předávkování paracetamolem žádnou roli, protože zvracení, které vyvolává, oddaluje účinné podání aktivního uhlí a perorálního acetylcysteinu.
Adsorbuje aktivního uhlí paracetamol, snižuje jeho gastrointestinální absorpci. Podání aktivního uhlí také představuje menší riziko aspirace než výplach žaludku. Dříve se projevovala neochota podat aktivní uhlí při předávkování paracetamolem z důvodu obavy, že by mohl také absorbovat acetylcystein. Studie ukázaly, že při společném podání se neabsorbuje více než 39% perorálního acetylcysteinu. Jiné studie ukázaly, že aktivní uhlí se zdá být prospěšné pro klinický výsledek. Zdá se, že největšího přínosu z aktivního uhlí se dosáhne, pokud se podá s 2 hodinami požití. Podání aktivního uhlí později však lze zvážit u pacientů, kteří mohou mít opožděné vyprazdňování žaludku v důsledku souběžného požití léků nebo po požití přípravků s trvalým nebo opožděným uvolňováním paracetamolu. Aktivní uhlí by se mělo podávat také v případě, že souběžné požití léků vyžaduje dekontaminaci. Existují protichůdná doporučení ohledně toho, zda změnit dávkování perorálního acetylcysteinu po podání aktivního uhlí, a dokonce zda je vůbec nutné dávkování acetylcysteinu měnit.
Acetylcystein (také nazývaný N-Acetylcystein nebo NAC) působí na snížení toxicity paracetamolu tím, že dodává sulfhydrylové skupiny (hlavně ve formě glutathionu, jehož je prekurzorem), které reagují s toxickým metabolitem NAPQI tak, že nepoškozuje buňky a může být bezpečně vylučován. (NAC lze koupit jako doplněk stravy ve Spojených státech.)
Pokud se u pacienta objeví příznaky po méně než 8 hodinách od předávkování paracetamolem, pak acetylcystein významně snižuje riziko závažné hepatotoxicity. Pokud je NAC zahájeno více než 8 hodin po požití, dochází k prudkému poklesu jeho účinnosti, protože kaskáda toxických příhod v játrech již začala a riziko akutní nekrózy jater a úmrtí dramaticky roste. Ačkoli je acetylcystein nejúčinnější, pokud je podán včas, má stále příznivé účinky, pokud je podán až 48 hodin po požití. V klinické praxi platí, že pokud se pacient objeví po více než 8 hodinách od předávkování paracetamolem, pak aktivovaný uhlík pravděpodobně není užitečný a acetylcystein se začne podávat okamžitě. V dřívějších případech může lékař podávat uhlík ihned po příchodu pacienta, začít podávat acetylcystein a počkat na hladinu paracetamolu z laboratoře.
V praxi ve Spojených státech jsou intravenózní (IV) a perorální podání považovány za stejně účinné. IV je však jedinou doporučenou cestou v australasijské a britské praxi.
Perorální podání acetylcysteinu se podává jako nasycovací dávka 140 mg/kg následovaná dávkou 70 mg/kg každé 4 hodiny pro dalších 17 dávek. Perorální podání acetylcysteinu může být špatně snášeno kvůli jeho nepříjemné chuti, zápachu a sklonu vyvolávat nevolnost a zvracení. Může být naředěn na 5% roztok z 10% nebo 20% roztoků, které jsou na trhu, pro zlepšení chutnosti. Tam, kde je potřeba perorální podání acetylcysteinu, je často podávána inhalační forma acetylcysteinu (Mucomyst) perorálně. Respirační forma může být také naředěna a filtrována sterilizací nemocničním lékárníkem pro intravenózní podání, nicméně je to neobvyklá praxe. Pokud jsou indikovány opakované dávky uhlíku kvůli jinému požitému léku, pak by měly být následné dávky uhlíku a acetylcysteinu rozloženy každé dvě hodiny.
Intravenózní acetylcystein (Parvolex/Acetadote) se používá jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 20 hodin (celková dávka 300 mg/kg). Doporučené podání zahrnuje infuzi nasycovací dávky 150 mg/kg po dobu 15 minut, následovanou infuzí 50 mg/kg po dobu 4 hodin; posledních 100 mg/kg se podává infuzí po dobu zbývajících 16 hodin protokolu. Intravenózní acetylcystein má tu výhodu, že zkracuje pobyt v nemocnici, zvyšuje pohodlí lékaře i pacienta a umožňuje podání aktivního uhlí snížit absorpci paracetamolu i všech současně užívaných léků bez obav z interference s perorálním acetylcysteinem.
Základní laboratorní studie zahrnují bilirubin, AST, ALT a protrombinový čas (s INR). Studie se opakují nejméně jednou denně. Jakmile se zjistí, že došlo k potenciálně toxickému předávkování, pokračuje se v podávání acetylcysteinu po celý režim, a to i poté, co se hladina paracetamolu v krvi stane nedetekovatelnou. Pokud dojde k jaternímu selhání, pokračuje se v podávání acetylcysteinu nad rámec standardních dávek, dokud se jaterní funkce nezlepší nebo dokud pacient nepodstoupí transplantaci jater.
Úmrtnost z předávkování paracetamolem se zvyšuje 2 dny po požití, maxima dosahuje 4. den a pak se postupně snižuje. U pacientů se špatnou prognózou se obvykle zjišťuje pravděpodobnost transplantace jater. Nejdůležitějším jednotlivým ukazatelem pravděpodobné úmrtnosti a potřeby transplantace je akidemie. Úmrtnost 95% bez transplantace byla hlášena u pacientů, kteří měli zdokumentované pH < 7,30. Mezi další ukazatele špatné prognózy patří renální insuficience, jaterní encefalopatie 3. nebo horšího stupně, výrazně zvýšený protrombinový čas nebo vzestup protrombinového času od 3. do 4. dne. Jedna studie ukázala, že hladina faktoru V nižší než 10% normálu ukazovala na špatnou prognózu (91% úmrtnost), zatímco poměr faktoru VIII k faktoru V nižší než 30 ukazoval na dobrou prognózu (100% přežití).
Paracetamol je pro kočky extrémně toxický a neměl by se jim podávat za žádných okolností. Kočkám chybí nezbytné enzymy glukuronyltransferázy, které by paracetamol bezpečně rozložily, a drobné zlomky normální tablety pro člověka mohou být smrtelné. Počáteční příznaky zahrnují zvracení, slinění a změnu barvy jazyka a dásní. Zhruba po dvou dnech je patrné poškození jater, typicky vedoucí ke vzniku žloutenky. Na rozdíl od předávkování u lidí je zřídka příčinou smrti poškození jater, místo toho tvorba methemoglobinu a tvorba Heinzových tělísek v červených krvinkách brání přenosu kyslíku krví, což způsobuje udušení. Účinná léčba je příležitostně možná i u malých dávek, ale musí být extrémně rychlá.
U psů je paracetamol užitečným protizánětlivým přípravkem s dobrou bezpečnostní bilancí, který způsobuje nižší výskyt žaludečních vředů než NSAID. Měl by být podáván pouze na doporučení veterinárního lékaře. Přípravek obsahující paracetamol a kodein (obchodní název Pardale-V) schválený pro použití u psů je ve Velké Británii dostupný na veterinární předpis.
Jakékoli případy podezření na požití u koček nebo předávkování u psů je třeba neprodleně předat veterinárnímu lékaři k detoxikaci. Mezi účinky toxicity může patřit poškození jater, hemolytická anémie, oxidační poškození červených krvinek a sklony ke krvácení. Neexistují žádné domácí opravné prostředky a množství nevratného selhání jater závisí na tom, jak rychle začne veterinární zásah. Léčba předávkování paracetamolem veterinárním lékařem může zahrnovat použití podpůrné tekutinové terapie, acetylcysteinu (obchodní název Mucomyst), methioninu nebo S-adenosyl-L-methioninu (SAMe) ke zpomalení poškození jater a cimetidinu (obchodní název Tagamet) k ochraně proti žaludečním vředům. Jakmile dojde k poškození jater, nelze jej zvrátit.
Paracetamol je také smrtelný pro hady a byl použit při pokusech o kontrolu hada hnědého (Boiga irregularis) na Guamu.
Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobamidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, pethidin, tramadol, pentadol
Aminofenazon, metamizol, fenazon
Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404
Paracetamol (acetaminofen), fenacetin
Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Mefenamic Acid, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indomethacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam