Synaptická hypotéza, také nazývaná synaptotropní hypotéza, je neurobiologická hypotéza neuronálního růstu a tvorby synapsí. Hypotéza byla poprvé zformulována J.E. Vaughnem v roce 1988 a zůstává středem současného výzkumného úsilí. Synaptická hypotéza navrhuje, že vstup z presynaptické do postsynaptické buňky (a zrání excitačních synaptických vstupů) může nakonec změnit průběh tvorby synapsí v dendritických a axonálních arborech. Tato tvorba synapsí je nutná pro rozvoj neuronální struktury ve fungujícím mozku.
Dendritic Arbor Development
Dendrity neuronů centrálního nervového systému rostou přidáním a zatažením tenkých větví. Tento proces je vysoce dynamický. Pouze malý zlomek nově přidaných větví je ve skutečnosti udržován tak, aby se staly dlouhotrvajícími složkami arboru. Tento proces naznačuje, že větve odebírají vzorky z prostředí, aby odhalily vhodné buňky, s nimiž tvoří synapse. V důsledku toho hypotéza předpovídá, že růst bude směrován do oblastí obsahujících více presynaptických prvků. Tato morfologie může být stabilizována vytvořením nukleace mikrotubulů na mikrotubulech.
Tvorba nových synapsí začíná počátečním kontaktem mezi buňkami prostřednictvím adheze buňky s buňkou. K tomuto kontaktu často dochází mezi axonálními nebo dendritickými filopodiemi, které jsou vysoce dynamické a zřídka se stabilizují. Následně se adhezivní kontakt přemění na rodící se synapsi, která obsahuje glutamátergní NMDA receptory, ale ne AMPA receptory. Aktivace NMDAR glutamátem však může spustit nábor AMPAR z postsynaptické hustoty. Mají také relativně vysokou koncentraci váčků s hustým jádrem, o kterých se předpokládá, že dodávají strukturní proteiny do presynaptického místa.
Zrání glutamátergních synapsí zahrnuje změny v amplitudě synaptického přenosu zprostředkovaného AMPA receptorem, jakož i ve složení podjednotek NMDAR. Dále zahrnuje sestavení postsynaptické hustoty, což je oblast s hustotou bílkovin se strukturální i signalizační funkcí. Naverbují se také synaptické váčky, což vede ke zvýšení spolehlivosti synaptického přenosu.
Ačkoli neurony obecně sledují základní morfologický vzor (sestávající ze stromovitého dendritického arboru, buněčného těla a axonálního výstupu), počet pre-a post-synaptických prvků je jedinečný pro každý neuron a je stěžejní pro pochopení jejich komplexní nervové funkce.
Synptotropní hypotéza naznačuje, že funkce pohání formu, protože vhodnost nových synapsí je filopodiemi v prvních stádiích dendritogeneze neustále testována, čímž se určuje forma neurální architektury.
Úpravy hypotézy
Někteří interpretují synaptotropní hypotézu jako tvrzení, že manipulace, které zvyšují tvorbu a zrání synapse, podporují tvorbu větších dendritických arborů, zatímco léčba, která snižuje zrání synapse, vede k menším arborům. Opačný výsledek byl však nalezen v různých manipulacích molekulárních drah, které jsou základem synaptogeneze. Výsledná modifikovaná verze hypotézy se objevila „v níž stupňované úrovně synaptického zrání vytvářejí odpovídající úrovně stabilizace“. To je jiný způsob nahlížení na synaptotropní hypotézu, který stále bere v úvahu molekulární mechanismy dendritogeneze a synaptogeneze.
Synaptotropní hypotéza by předpověděla, že buněčné adhezní molekuly, které jsou důležité při tvorbě synapsí, by také výrazně ovlivnily růst dendritického arboru. Ukázalo se, že to je případ kadherinů.
U
Když jsou peptidy, které napodobují cytoplazmatické výběžky AMPA receptorů, exprimovány v jednotlivých Xenopových neuronech, je v těchto buňkách minimalizován obchod s AMPA receptory na rodící se synapse. Tyto buňky, stejně jako normální neurony, rozšiřují a zasouvají dendritické větve. V normální buňce by některé z těchto větví tvořily synapse, což není případ neuronů, které peptid exprimují. Výsledkem je, že tyto buňky mají minimum dendritických arborů. Je to proto, že bez AMPA receptorů nemůže neuron způsobit, že sousední neurony vypálí akční potenciály, a proto nedovolí jejich synapsím posílit.
Jak bylo popsáno výše, vzorec dendritického větvení závisí na počátečním kontaktu filopodie s aferentními axony. Hypotéza předpovídá, že oblasti s četnými perspektivními presynaptickými terminály budou přitahovat více rostoucích dendritů. Výzkumníci použili vyvíjející se myší míchu k testování této hypotézy. Počítačem podporovaný trojrozměrný rekonstrukční systém byl použit s Golgiho metodickými preparáty myších mích. Relativní dendritické délky a hustoty v různých zónách v míše naznačují, že dendritický růst je zpočátku primárně směrem k okrajové zóně (kvůli synaptogenním presynaptickým terminálům). Nicméně toto zkreslené rozložení se ztrácí, když se synapse tvoří v mezizóně. Tato studie je v souladu s predikcemi synaptotropní hypotézy dendritického větvení.
Důkazy proti synaptotropní hypotéze pocházejí z experimentů s myšmi typu „munc 18 knock-out“, tedy myšmi upravenými tak, aby jim chyběl protein Munc 18-1, bez něhož myši nikdy neurotransmitery ze synaptických váčků neuvolní. Navzdory tomu se u myší vyvine normální mozek, než bezprostředně po narození uhynou.
Technologie dynamické morfometrie zahrnuje nové metody značení, zobrazování a kvantifikace dendritogeneze. Průhledná, externě se vyvíjející embrya obratlovců Xenopus laevis a zebrafish umožňují přímé zobrazování organismu v kritických fázích vývoje při zachování embryí neporušených. Jednotlivé mozkové neurony mohou být fluorescenčně značeny pomocí elektroporace jedné buňky, zatímco zbytek mozku zůstane nezměněn. Dvoufotonová mikroskopie také umožňuje in vivo časosběrné zobrazování k vytvoření 3D snímků neuronů hluboko v živém mozku s vysokým rozlišením, opět s minimálním poškozením mozku. Nový počítačový software také může nyní sledovat a měřit dendritický růst. Tyto metody zahrnují nový typ zobrazovací technologie, která může monitorovat proces dendritogeneze a může pomoci podat svědectví buď disentu se synaptotropní hypotézou, nebo ji podpořit.
Dynamická morfometrika a další zobrazovací techniky byly použity ke sledování růstu dendritů i synaptogeneze – dvou procesů, mezi kterými není vztah dobře pochopen. Non-spiny dendritické arbory exprimující fluorescenční postsynaptický markerový protein byly snímány při arborizaci (u zebraovitých larev), a to potvrdilo roli nově rozšířené dendritické filopodie v synaptogenezi, jejich zrání do dendritických větví a výsledek, tedy růst a větvení dendritického arbora. Tato zjištění podporují model, kdy tvorba synapse může řídit arborizaci dendritů, což je základní princip synaptotropní hypotézy.