Fragile X syndrom nebo Martin-Bellův syndrom je syndrom mentální retardace vázané na X, který má za následek spektrum charakteristických fyzických, intelektuálních, emocionálních a behaviorálních rysů, které se pohybují od těžkých až po lehké projevy.
Syndrom je spojen s expanzí sekvence jediného trinukleotidového genu (CGG) na chromozomu X a vede k selhání exprese proteinu FMR1, který je potřebný pro normální nervový vývoj. Existují čtyři obecně uznávané stavy oblasti chromozomu zapojené do syndromu Fragile X, které se vztahují k délce opakované sekvence CGG; normální (29-31 CGG opakování) (neovlivněno syndromem), Premutace (55-200 CGG opakování)(neovlivněno syndromem), Plná mutace (více než 200 CGG opakování)(ovlivněno) a Intermediate nebo Gray Zone Alleles (40-60 opakování).[1]
Martin a Bell v roce 1943 popsali rodokmen mentálního postižení vázaného na X, bez ohledu na makroorchidismus.[2] V roce 1969 Chris a Weesam poprvé spatřili neobvyklý „marker X chromozom“ v souvislosti s mentálním postižením.[3] V roce 1970 Frederick Hecht zavedl termín „křehké místo“
Renpenningův syndrom není synonymem tohoto syndromu. U Renpenningova syndromu není na chromozomu X žádné křehké místo. Renpenningovy případy mají malý vzrůst, středně těžkou mikrocefalii a neurologické (mozkové) poruchy.
Escalanteho syndrom je synonymem pro křehký X syndrom. Tento termín se používá v Brazílii a dalších jihoamerických zemích.
Recesivní dědičnost vázaná na X
Křehký X syndrom je genetická porucha způsobená mutací genu FMR1 na chromozomu X. Mutace v tomto místě se vyskytuje u 1 z přibližně každých 2000 mužů a 1 z přibližně každých 259 žen. (Výskyt samotného onemocnění je přibližně 1 z každých 4000 žen.)
Za normálních okolností obsahuje gen FMR1 mezi 6-55 (29 v Robbins-Kumarových učebnicích patologie) opakování CGG kodonu (trinukleotidové opakování). U lidí s křehkým X syndromem má alela FMR1 přes 230-4000 opakování tohoto kodonu.[4]
Expanze CGG opakujícího se kodonu v takovém stupni vede k metylaci této části DNA, efektivně umlčuje expresi proteinu FMR1.
Předpokládá se, že tato methylace lokusu FMR1 v chromozomovém pásmu Xq27.3 má za následek zúžení chromozomu X, který se v tomto bodě pod mikroskopem jeví jako „křehký“, což je jev, který dal tomuto syndromu jméno.
Mutace genu FMR1 vede k transkripčnímu umlčení křehkého proteinu X-mental retardation, FMRP. U normálních jedinců se předpokládá, že FMRP reguluje značnou populaci mRNA: FMRP hraje důležitou roli v učení a paměti a také se zdá, že se podílí na vývoji axonů, tvorbě synapsí a zapojení a rozvoji nervových obvodů.[5]
Transmission of the Fragile X
Diagram (vpravo) recesivní dědičnosti vázané na X není zcela nevhodný, ale výrazně zjednodušuje situaci a neposkytuje dostatečný základ pro genetické poradenství ohledně křehkého syndromu X. Technicky vzato je křehký syndrom X dominantním stavem vázaným na X se sníženou penetrancí.
Protože muži mají obvykle pouze jednu kopii chromozomu X, jsou muži s významnou expanzí trinukleotidů na lokusu FMR1 symptomatičtí. Jsou intelektuálně postižení a mohou vykazovat různé fyzické rysy křehkého syndromu X.
Samičky mají dva chromozomy X, a tak mají dvojnásobnou šanci mít funkční alelu FMR1. Samičky, které mají jeden chromozom X s rozšířeným genem FMR1, mohou mít některé známky a příznaky poruchy nebo být normální. Ačkoli chromozom X navíc může sloužit jako záloha, díky inaktivaci X je aktivní vždy jen jeden chromozom X.
Samci s křehkým X jej nemohou přenést na žádného ze svých synů (protože samci přispívají svým mužským potomkům chromozomem Y, nikoli X), ale přenesou jej na všechny své dcery, stejně jako samci přispívají svým X na všechny své dcery.
Samice nesoucí jednu kopii křehkého X jej mohou přenést na své syny nebo dcery; v tomto případě má každé dítě 50% šanci, že křehké X zdědí. Synové, kteří obdrží křehké X, jsou vystaveni vysokému riziku mentálního postižení. Dcery, které obdrží křehké X, mohou vypadat normálně nebo mohou být mentálně postižené, obvykle v menší míře než chlapci s tímto syndromem. Přenos křehkého X se často zvyšuje s každou další generací. Tento zdánlivě anomální vzorec dědičnosti je označován jako Shermanův paradox.
Mezi hlavní charakteristiky syndromu patří protáhlý obličej, velké nebo vyčnívající uši a nízký svalový tonus.
Kromě mentálního postižení patří mezi výrazné charakteristiky syndromu protáhlý obličej, velké nebo vyčnívající uši, plochá chodidla, větší varlata (makroorchidismus) a nízký svalový tonus. Řeč může zahrnovat přeplněnou řeč nebo nervózní řeč.[6] Charakteristiky chování mohou zahrnovat stereotypní pohyby (např. mávání rukou) a atypický sociální vývoj, zejména plachost, omezený oční kontakt, problémy s pamětí a potíže s kódováním obličeje.
Někteří jedinci s křehkým syndromem X také splňují diagnostická kritéria pro autismus. Většina žen, které mají syndrom, pociťuje symptomy v menší míře kvůli svému druhému chromozomu X, nicméně se u nich mohou rozvinout stejně závažné symptomy. Zatímco muži s plnou mutací mají tendenci projevovat se těžkým mentálním postižením, u žen s plnou mutací se příznaky pohybují v rozmezí minimálně postižených až těžkých mentálních postižení, což může vysvětlovat, proč jsou ženy v porovnání s muži nedostatečně diagnostikovány.
Stručně řečeno, podobnosti mezi recesivní dědičností vázanou na X a křehkým X jsou:
Rozdíl je v tom, že ženy mohou mít také klinické příznaky.
FXS se vyznačuje sociální úzkostí, včetně averze k pohledům, delšího času k zahájení sociální interakce a výzev formujících vrstevnické vztahy. Sociální úzkost u jedinců s FXS souvisí s výzvami s kódováním obličeje.[8] Kódování obličeje je schopnost rozpoznat obličej, který už člověk viděl.
Jedinci s FXS vykazují sníženou aktivaci v prefrontálních oblastech mozku. Tyto oblasti jsou spojeny se sociálním poznáním. Dítě s FXS má pravděpodobně hyperaktivitu, úzkost a sociální deficity. Jedinci s křehkým syndromem třesu/ataxie (FXTAS) spojeným s X mají pravděpodobně demenci, poruchy nálady a/nebo úzkosti. U mužů s premutací FMR1 a klinickými známkami FXTAS byl zjištěn zvýšený výskyt somatizace, obsedantně-kompulzivní poruchy, interpersonální citlivosti, deprese, fobické úzkosti a psychoticismu.[9]
Ženy s FXS vykazují vysokou frekvenci vyhýbavého chování, poruchy nálady a poruchy návyku. Ženy jsou ve srovnání s normálními jedinci výrazně uzavřenější a depresivnější. Velikost vložení DNA souvisela s IQ, závažností problémů s pozorností a abstinenčními příznaky. Ženy s FXS jsou nejvíce zranitelné sociální úzkostí, sociálním vyhýbáním se, abstinencí a depresí, proto by měla být věnována zvláštní pozornost.
Duševní věk je pozitivně korelován a autistické chování je negativně korelováno se smutkem v konkrétní studii. Výsledky ukazují, že existují různé behaviorální profily pro malé děti než pro starší děti, což znamená, že temperament a problémové chování nemá kořeny v raném temperamentu.[10]
Od čtyřicítky se u mužů s FXS začínají postupně objevovat závažnější problémy při provádění úkolů, které vyžadují centrálního výkonného pracovníka pracovní paměti. Pracovní paměť zahrnuje dočasné uložení informací „v mysli“ při zpracování stejné nebo jiné informace. Fotologická paměť (nebo slovní pracovní paměť) se u mužů zhoršuje s věkem, zatímco
vizuálně-prostorová paměť není shledána jako přímo související s věkem. U mužů se často vyskytuje zhoršení fungování fonologické smyčky. Délka CGG je významně korelována s centrálním výkonným pracovníkem a vizuálně-prostorovou pamětí prostřednictvím
regresní analýzy. U premutačního jedince je však délka CGG pouze významně korelována s centrálním výkonným pracovníkem, nikoli s fonologickou pamětí nebo vizuálně-prostorovou pamětí.[11]
Současné důkazy ukazují, že jedinci s premutací mají potíže s matematikou, úzkostí, pozorností a/nebo výkonnými funkcemi.[nutná citace] Premutace je stádium, kdy se CGG sekvence v genu FMR-1 rozšíří na 54 až 230 opakování. Dochází také k poklesu míry výkonného kognitivního fungování, pracovní paměti a rychlosti zpracování informací. Relativní slabiny pozorované ve výkonnosti IQ lze částečně připsat zpomalenému motorickému výkonu v důsledku záměrného třesu. Děti s FXS mají intelektuální rychlost učení, která je 2,2krát pomalejší než nepostižené děti.[12]
Mezi autismem a FXS se překrývá behaviorální a klinická symptomologie. Společné rysy zahrnují sociální a komunikační dovednosti, ačkoli míra, do jaké tyto dva syndromy sdílejí procesy a stadia vývoje a lékařské příčiny nemoci (etiologie), není známa.[13] Výzkum ukázal, že fenotypové „společné rysy“ odrážely různé vývojové dráhy, které se v čase a mezi syndromy liší.
Použití těchto informací umožní včasné a specializované zákroky. Tyto dřívější zákroky umožní optimální vývoj a prokáží vzdělávací, klinický a adaptivní přínos u pacienta. Při výskytu autismu i FXS je pozorován závažný jazykový deficit a nižší IQ ve srovnání s dětmi pouze s FXS.[14]
Přecitlivělost a opakující se chování
Děti s křehkým X mají velmi krátkou dobu pozornosti, jsou hyperaktivní a projevují přecitlivělost na vizuální, sluchové, hmatové a čichové podněty. Tyto děti mají potíže ve velkých davech kvůli hlasitým zvukům a to může vést k záchvatům vzteku v důsledku hypervzrušení. Děti s FXS se odpoutávají od lehkého dotyku a mohou najít textury materiálů, které dráždí. Přechody z jednoho místa na druhé mohou být pro děti s FXS obtížné. V některých případech lze použít behaviorální terapii ke zlepšení citlivosti dítěte.[7]
Vytrvalost je v FXS běžnou komunikativní a behaviorální charakteristikou. Děti s FXS mohou opakovat určitou běžnou činnost znovu a znovu. V řeči je trendem nejen opakování stejné fráze, ale také neustálé mluvení o stejném předmětu. Běžně se setkáváme se skloubenou řečí a samomluvou. Součástí samomluvy je mluvení se sebou samým za použití různých tónů a výšek.[7]
Nebylo zjištěno, že by se oční problémy vyvíjely v souladu s mentálním věkem u jedinců s křehkým X. U pacientů s tímto syndromem se však projevilo opožděné dobrovolné orientování. Skupinové rozdíly v reflexivním orientování mezi jedinci s Downovým a křehkým X syndromem na nízké mentální úrovni posilují praxi oddělování etiologií a zdůrazňují přínos základních pozornostních procesů při studiu lidí s mentální retardací.
Oftalmologické problémy zahrnují strabismus (líné oko). To vyžaduje včasnou identifikaci, aby se předešlo amblyopii. Operace a/nebo záplatování jsou obvykle nezbytné k léčbě strabismu, pokud je diagnostikován včas. Refrakční chyby u pacientů s křehkým X jsou také časté.[14]
Syndrom křehkého X byl původně diagnostikován kultivací buněk v médiu s nedostatkem folátů a poté vyhodnocením kultur na porušení chromozomu X cytogenetickou analýzou dlouhého ramene chromozomu X. Tato technika se ukázala jako nespolehlivá jak pro diagnostiku, tak pro testování nosičů.
Křehká abnormalita X je nyní přímo určena analýzou počtu opakování CGG a jejich stavu methylace pomocí restrikční endonukleázové digesce a analýzy Southern blot.
Léčba a současný výzkum
Nedávné studie se zaměřily na řadu kritických oblastí. Úloha RNA partnerů FMRP, z nichž mnozí byli nyní validováni pomocí in vitro testů, má prvořadý význam. Zkoumána je také funkce různých domén FMRP, proteinu vázajícího RNA, který je dosud poměrně neznámý. Jedna hypotéza říká, že mnoho příznaků je způsobeno nekontrolovanou aktivací mGluR5, metabotropního glutamátového receptoru, který byl ve studii z roku 2007 shledán významně přispívajícím k patogenezi onemocnění;[15] to naznačuje, že blokátory mGluR5 by mohly být použity k léčbě křehkého syndromu X.[16]
Ačkoli bylo navrženo několik léků k léčbě křehkého X syndromu, žádný z nich není podložen dobrými důkazy.[17] I když v současné době neexistuje žádný lék na syndrom, existuje naděje, že další pochopení jeho základních příčin by vedlo k novým terapiím. V současné době lze syndrom léčit pomocí behaviorální terapie, speciální výchovy a v případě potřeby léčby fyzických abnormalit. Osobám s křehkým X syndromem v jejich rodinné anamnéze se doporučuje vyhledat genetickou poradnu, aby se posoudila pravděpodobnost, že budou mít děti, které jsou postiženy, a jak závažné mohou být případné poruchy u postižených potomků.[18]
Příčiny • Komorbidní podmínky • Epidemiologie • Dědičnost • Sociologické a kulturní aspekty • Terapie
Aspergerův syndrom • Autismus • Dětská dezintegrační porucha • PDD-NOS • Rettův syndrom
Epilepsie • Fragile X syndrom • Vysoce funkční autismus • Hyperlexie • Multiple-complex Developmental Disorder • Semantic pragmatic disorder • Nonverbal learning disorder
Hnutí za práva autismu • Autistická enterokolitida • Chelace • MMR vakcína • Neurodiversity • Lednice matka • Thiomersal
Témata související s autismem • Další čtení o Aspergerově syndromu •
Aspies For Freedom • Autism Network International • Autistic Self Advocacy Network • Autism Society of America • Autism Speaks • Generation Rescue • National Autistic Society • SafeMinds