Adaptivní imunitní systém se skládá z vysoce specializovaných systémových buněk a procesů, které eliminují patogenní problémy. Adaptivní neboli „specifický“ imunitní systém, který vznikl u prvních čelistních obratlovců, je aktivován „nespecifickým“ a evolučně starším vrozeným imunitním systémem (který je hlavním systémem obrany hostitele proti patogenům téměř u všech ostatních živých tvorů). Adaptivní imunitní reakce poskytuje imunitnímu systému obratlovců schopnost rozpoznat a zapamatovat si specifické patogeny (generovat imunitu) a při každém setkání s patogenem podniknout silnější útoky. Jedná se o adaptivní imunitu, protože imunitní systém těla se připravuje na budoucí výzvy.
Snímací elektronový mikroskop (SEM) obraz jednoho lidského lymfocytu.
Adaptabilita systému je dosažena lokalizovanými somatickými mutacemi a nevratnou rekombinací genových segmentů antigenových receptorů. Tento mechanismus umožňuje malému počtu genů generovat obrovské množství různých antigenových receptorů, které jsou pak jedinečně exprimovány na každém indiviuálním lymfocytu. Protože genové přeskupení vede k nevratné změně DNA každé buňky, všechny potomstvo této buňky pak zdědí geny kódující stejnou receptorovou specificitu, včetně paměťových buněk B a T, které jsou klíčem k dlouhotrvající specifické imunitě.
Adaptivní imunita je u obratlovců spuštěna, když patogen uniká přirozenému imunitnímu systému a vytváří prahovou úroveň antigenu.
Buňky adaptivního imunitního systému jsou typem leukocytu, nazývaným lymfocyt. B-lymfocyty a T-lymfocyty jsou hlavními typy lymfocytů. Lidské tělo má asi 2 biliony lymfocytů, které tvoří 20-40% bílých krvinek (WBC) v těle; jejich celková hmotnost je přibližně stejná jako hmotnost mozku nebo jater. Periferní krev obsahuje 20-50% cirkulujících lymfocytů; zbytek se pohybuje v lymfatickém systému.
B-lymfocyty a T-lymfocyty jsou odvozeny ze stejných pluripotentiálních hemopoetických kmenových buněk a jsou od sebe k nerozeznání, dokud nejsou aktivovány. B-lymfocyty hrají velkou roli v humorální imunitní odpovědi, zatímco T-lymfocyty se úzce podílejí na imunitních reakcích zprostředkovaných buňkami. B-lymfocyty mohou být pojmenovány podle bursy Fabriciovy, orgánu jedinečného pro ptáky, kde byly buňky poprvé nalezeny, aby se vyvinuly. Nicméně u téměř všech ostatních obratlovců jsou B-lymfocyty (a T-lymfocyty) produkovány kmenovými buňkami v kostní dřeni.
T-lymfocyty cestují do brzlíku a vyvíjejí se v něm, od kterého odvozují své jméno. U lidí přibližně 1-2% lymfocytárního poolu každou hodinu recirkuluje, aby se optimalizovaly příležitosti pro antigen specifické lymfocyty najít svůj specifický antigen v sekundárních lymfoidních tkáních.
U dospělého zvířete obsahují periferní lymfoidní orgány směs B- a T buněk nejméně ve třech stadiích diferenciace:
Adaptivní imunita spoléhá na schopnost imunitních buněk rozlišovat mezi vlastními buňkami těla a nežádoucími vetřelci.
Asociace mezi TCR a MHC třídy I nebo MHC třídy II
Buňky hostitele exprimují „self“ antigeny. Tyto antigeny jsou odlišné od antigenů na povrchu bakterií („non-self“ antigeny) nebo na povrchu virově infikovaných hostitelských buněk („missing-self“). Adaptivní reakce se spouští rozpoznáním non-self a missing-self antigenů.
S výjimkou buněk bez jádra (včetně erytrocytů) jsou všechny buňky schopny prezentovat antigen a aktivovat adaptivní odpověď. Některé buňky jsou speciálně vybaveny k prezentaci antigenu a k prvovýrobě naivních T buněk. Dendritické buňky a B-buňky (a v menší míře makrofágy) jsou vybaveny speciálními imunostimulačními receptory, které umožňují zvýšenou aktivaci T buněk, a jsou označovány jako profesionální antigen prezentující buňky (APC).
Profesionálními APC lze aktivovat několik podskupin T buněk a každý typ T buňky je speciálně vybaven pro zacházení s každým unikátním toxinem nebo bakteriálním a virovým patogenem. Typ aktivované T buňky a typ generované odezvy částečně závisí na kontextu, ve kterém se APC poprvé setkala s antigenem.
Prezentace antigenu stimuluje T buňky, aby se staly buď „cytotoxickými“ CD8+ buňkami nebo „pomocnými“ CD4+ buňkami.
Dendritické buňky pohltí exogenní patogeny, jako jsou bakterie, paraziti nebo toxiny v tkáních a poté migrují pomocí chemotaktických signálů do lymfatických uzlin obohacených T buňkami. Během migrace procházejí DCs procesem zrání, ve kterém ztrácejí většinu své schopnosti pohltit jiné patogeny a rozvíjejí schopnost komunikovat s T buňkami. DC používá enzymy k rozsekání patogenu na menší kousky, nazývané antigeny. V lymfatické uzlině DC zobrazí tyto „ne-já“ antigeny na svém povrchu tím, že je spojí s „já“ receptorem nazývaným Major histocompatibility complex, nebo MHC (u lidí také známý jako Human leukocyte antigen (HLA)). Tento MHC:antigen komplex je rozpoznán T-buňkami procházejícími lymfatickou uzlinou. Exogenní antigeny jsou obvykle zobrazeny na molekulách třídy II MHC, které aktivují pomocné T-buňky CD4+.
Endogenní antigeny jsou produkovány viry replikujícími se uvnitř hostitelské buňky. Hostitelské buňky využívají enzymy k trávení virově asociovaných proteinů a tyto kousky na svém povrchu vystavují T-buňkám jejich spojením s MHC. Endogenní antigeny jsou typicky vystaveny na molekulách MHC třídy I a aktivují CD8+ cytotoxické T-buňky. S výjimkou nenukleovaných buněk (včetně erytrocytů) je MHC třídy I exprimován všemi hostitelskými buňkami.
CD8+ T lymfocyty a cytotoxicita
Cytotoxické T buňky (také známé jako TC, zabijácké T buňky nebo cytotoxické T-lymfocyty (CTL)) jsou podskupinou T buněk, které indukují smrt buněk infikovaných viry (a jinými patogeny), nebo jsou jinak poškozené nebo dysfunkční.
Zabijácké T buňky – nazývané také cytotoxické T lymfocyty nebo CTL – přímo napadají jiné buňky nesoucí určité cizí nebo abnormální molekuly na svém povrchu.
Naivní cytotoxické T buňky se aktivují, když jejich T-buněčný receptor (TCR) silně interaguje s molekulou MHC třídy I vázanou na peptid. Tato afinita závisí na typu a orientaci antigenu/MHC komplexu a je tím, co drží CTL a infikovanou buňku pohromadě. Po aktivaci CTL prochází procesem zvaným klonální expanze, při kterém získává funkčnost a rychle se dělí, aby vytvořilo armádu „ozbrojených“ efektorových buněk. Aktivovaná CTL pak cestuje po celém těle a hledá buňky nesoucí tento jedinečný MHC třídy I + peptid.
Při vystavení těmto infikovaným nebo dysfunkčním somatickým buňkám uvolňuje efektor CTL perforin a granulysin: cytotoxiny, které tvoří póry v plazmatické membráně cílové buňky, umožňují iontům a vodě proudit do infikované buňky a způsobují její prasknutí nebo rozpad. CTL uvolňuje granzym, serinovou proteázu, která vstupuje do buněk póry a vyvolává apoptózu (buněčnou smrt). Aby se omezilo rozsáhlé poškození tkáně během infekce, aktivace CTL je přísně kontrolována a obecně vyžaduje velmi silný signál aktivace MHC/antigenu nebo další aktivační signály poskytované „pomocnými“ T-buňkami (viz níže).
Po odeznění infekce většina efektorových buněk zemře a fagocyty je odstraní, ale několik z těchto buněk zůstane zachováno jako paměťové buňky. Při pozdějším setkání se stejným antigenem se tyto paměťové buňky rychle diferencují na efektorové buňky, což dramaticky zkracuje čas potřebný k vytvoření účinné odpovědi.
Cesta aktivace T lymfocytů. T buňky přispívají k imunitní obraně dvěma hlavními způsoby: některé řídí a regulují imunitní odpovědi, jiné přímo napadají infikované nebo rakovinné buňky.
CD4+ lymfocyty nebo pomocné T buňky jsou mediátory imunitní odpovědi a hrají důležitou roli při vytváření a maximalizaci schopností adaptivní imunitní odpovědi. Tyto buňky nemají žádnou cytotoxickou nebo fagocytární aktivitu; a nemohou zabíjet infikované buňky nebo jasné patogeny, ale v podstatě „řídí“ imunitní odpověď tím, že řídí ostatní buňky, aby tyto úkoly vykonávaly.
Pomocné T buňky exprimují T-buněčné receptory (TCR), které rozpoznávají antigen vázaný na molekuly MHC třídy II. Aktivace naivní pomocné T-buňky způsobí, že uvolní cytokiny, což ovlivňuje aktivitu mnoha buněčných typů, včetně APC, které ji aktivovalo. Pomocné T-buňky vyžadují mnohem mírnější aktivační stimul než cytotoxické T-buňky. Pomocné T-buňky mohou poskytovat extra signály, které „pomáhají“ aktivovat cytotoxické buňky.
Th1 a Th2: pomocné T buněčné odpovědi
Profesionální APC, označované Th1 a Th2, může vyvolat dva typy odpovědí efektorových CD4+ T pomocných buněk, které jsou navrženy tak, aby eliminovaly různé typy patogenů. Faktory, které určují, zda infekce vyvolá odpověď typu Th1 nebo Th2, nejsou zcela objasněny, ale generovaná odpověď hraje důležitou roli v eliminaci různých patogenů.
Reakce Th1 je charakterizována produkcí Interferon-gama, který aktivuje baktericidní aktivity makrofágů a indukuje B-buňky k tvorbě opsonizujících (potahovacích) protilátek a vede k „imunitě zprostředkované buňkami“. Reakce Th2 je charakterizována uvolňováním Interleukinu 4, což vede k aktivaci B-buněk k tvorbě neutralizujících (zabíjejících) protilátek, což vede k „humorální imunitě“. Obecně platí, že reakce Th1 jsou účinnější proti intracelulárním patogenům (virům a bakteriím, které jsou uvnitř hostitelských buněk), zatímco reakce Th2 jsou účinnější proti extracelulárním bakteriím, parazitům a toxinům. Podobně jako cytotoxické T-buňky většina pomocných CD4+ buněk po odeznění infekce zemře, několik jich zůstane jako paměťové CD4+.
HIV je schopen podvracet imunitní systém tím, že napadá CD4+ T buňky, tedy právě buňky, které by mohly řídit zničení viru, ale také buňky, které řídí imunitu proti všem ostatním patogenům, se kterými se organismus během svého života setká.
Třetí typ T lymfocytů, regulační T lymfocyty (Treg), omezuje a potlačuje imunitní systém a může řídit aberantní imunitní reakce na autoantigeny; důležitý mechanismus při kontrole vývoje autoimunitních onemocnění.
γδ T buňky disponují alternativním T buněčným receptorem (TCR) na rozdíl od CD4+ a CD8+ αβ T buněk a sdílejí charakteristiky pomocných T buněk, cytotoxických T buněk a přirozených zabijáckých buněk. Podobně jako jiné „nekonvenční“ podskupiny T buněk nesoucí invariantní TCR, jako jsou CD1d-restricted Natural Killer T buňky, vykazují γδ T buňky charakteristiky, které je řadí na hranici mezi vrozenou a adaptivní imunitou. Na jedné straně mohou být γδ T buňky považovány za součást adaptivní imunity v tom, že přeskupují TCR geny, aby vytvořily spojovací rozmanitost a vytvořily paměťový fenotyp. Na druhé straně však mohou být různé podskupiny považovány za součást vrozeného imunitního systému, kde mohou být omezené TCR a/nebo NK receptory použity jako receptor pro rozpoznávání vzorů. Například podle tohoto paradigmatu velké množství Vγ9/Vδ2 T buněk reaguje během několika hodin na běžné molekuly produkované mikroby a vysoce omezené intraepiteliální Vδ1 T buňky budou reagovat na stresované epiteliální buňky.
B lymfocyty a tvorba protilátek
Způsob aktivace B lymfocytů. B buňky chrání hostitele tvorbou protilátek, které identifikují a neutralizují cizí předměty, jako jsou bakterie a viry.
B buňky jsou hlavní buňky podílející se na tvorbě protilátek, které cirkulují v krevní plazmě a lymfě, známé jako humorální imunita. Protilátky (nebo imunoglobulin, Ig) jsou velké proteiny ve tvaru Y, které imunitní systém používá k identifikaci a neutralizaci cizích objektů. U savců existuje pět typů protilátek: IgA, IgD, IgE, IgG a IgM, které se liší biologickými vlastnostmi, každý z nich se vyvinul tak, aby zvládal různé druhy antigenů. Po aktivaci B buňky produkují protilátky, z nichž každá rozpoznává unikátní antigen, a neutralizují specifické patogeny.
Stejně jako receptor T lymfocytů, B lymfocyty exprimují unikátní receptor B lymfocytů (BCR), v tomto případě imobilizovanou molekulu protilátek. BCR rozpoznává a váže se pouze na jeden konkrétní antigen. Kritickým rozdílem mezi B lymfocyty a T lymfocyty je to, jak každá buňka „vidí“ antigen. T lymfocyty rozpoznávají svůj koňatový antigen ve zpracované formě – jako peptid v kontextu molekuly MHC, zatímco B lymfocyty rozpoznávají antigeny ve své původní formě. Jakmile se B lymfocyt setká se svým koňatovým (nebo specifickým) antigenem (a obdrží další signály od pomocné T lymfocytu (převážně typu Th2)), dále se diferencuje na efektorovou buňku, známou jako plazmová buňka.
Plazmatické buňky jsou buňky s krátkou životností (2-3 dny), které vylučují protilátky. Tyto protilátky se vážou na antigeny, což z nich dělá snadnější cíl pro fagocyty, a spouští kaskádu komplementu. Asi 10% plazmatických buněk přežije a stanou se dlouhověkými paměťovými B buňkami specifickými pro antigen. Tyto buňky, které jsou již naprogramovány k produkci specifických protilátek, mohou být vyzvány k rychlé reakci, pokud stejný patogen znovu infikuje hostitele; zatímco hostitel zažívá jen málo příznaků, pokud vůbec nějaké.
Alternativní adaptivní imunitní systém
I když klasické molekuly adaptivního imunitního systému (např. protilátky a receptory T buněk) existují pouze u čelistních obratlovců, u primitivních čelistních obratlovců, jako jsou mihule a hagfish, byla objevena odlišná molekula odvozená od lymfocytů. Tito živočichové disponují velkým množstvím molekul zvaných variabilní lymfocytové receptory (zkráceně VLR), které se podobně jako antigenové receptory čelistních obratlovců produkují pouze z malého počtu (jednoho nebo dvou) genů. Předpokládá se, že tyto molekuly vážou patogenní antigeny podobně jako protilátky a se stejným stupněm specificity.
Po aktivaci B a T buněk se některé stanou paměťovými buňkami. Během života zvířete si tyto paměťové buňky „zapamatují“ každý konkrétní patogen, se kterým se setkaly, a jsou schopny navázat silnou odezvu, pokud je patogen znovu detekován. To je „adaptivní“, protože imunitní systém těla se připravuje na budoucí výzvy. Imunologická paměť může být buď ve formě pasivní krátkodobé paměti, nebo aktivní dlouhodobé paměti.
Pasivní paměť je obvykle krátkodobá, trvá několik dní až několik měsíců. Novorozenci nebyli v minulosti vystaveni působení mikrobů a jsou zvláště náchylní k infekci. Několik vrstev pasivní ochrany poskytuje matka. V děloze je mateřský IgG transportován přímo přes placentu, takže při narození mají lidské děti vysoké hladiny protilátek se stejným rozsahem antigenových specifik jako jejich matka. Mateřské mléko obsahuje protilátky, které se přenášejí do střeva dítěte a chrání před bakteriálními infekcemi, dokud novorozenec nedokáže syntetizovat své vlastní protilátky.
Jedná se o pasivní imunitu, protože plod ve skutečnosti nevytváří žádné paměťové buňky ani protilátky, pouze si je půjčuje. Krátkodobá pasivní imunita může být také uměle přenesena z jednoho jedince na druhého pomocí séra bohatého na protilátky.
Aktivní imunita je obecně dlouhodobá a může být získána infekcí následovanou aktivací B buněk a T buněk nebo uměle získaná vakcínami v procesu zvaném imunizace.
Historicky bylo infekční onemocnění hlavní příčinou úmrtí v lidské populaci. V průběhu minulého století byly vyvinuty dva důležité faktory pro boj s jejich šířením; hygiena a imunizace. Imunizace (běžně označovaná jako očkování) je záměrné vyvolání imunitní reakce a představuje jedinou nejúčinnější manipulaci s imunitním systémem, který lidstvo vyvinulo. Imunizace jsou úspěšné, protože využívají přirozenou specifičnost imunitního systému a také jeho indukovatelnost.
Principem imunizace je zavedení antigenu, odvozeného z organismu způsobujícího onemocnění, který stimuluje imunitní systém k vytvoření ochranné imunity proti tomuto organismu, ale který sám nezpůsobuje patogenní účinky tohoto organismu. Antigen (zkratka pro generátor protilátek) je definován jako jakákoliv látka, která se váže na specifickou protilátku a vyvolává adaptivní imunitní odpověď.
Většina virových vakcín je založena na živých atenuovaných virech, zatímco mnoho bakteriálních vakcín je založeno na acelulárních složkách mikroorganismů, včetně neškodných toxincomponentů. Mnoho antigenů odvozených z acelulárních vakcín nevyvolává silně adaptivní odpověď a většina bakteriálních vakcín vyžaduje přidání adjuvans, které aktivují antigen prezentující buňky vrozeného imunitního systému pro zvýšení imunogenity.
Většina velkých molekul, včetně prakticky všech proteinů a mnoha polysacharidů, může sloužit jako antigeny. Části antigenu, které interagují s molekulou protilátky nebo receptorem lymfocytů, se nazývají epitopy. Většina antigenů obsahuje různé epitopy a může stimulovat tvorbu protilátek, specifické reakce T buněk nebo obojí.
Protilátka se skládá ze dvou těžkých a dvou lehkých řetězců. Jedinečná variabilní oblast umožňuje protilátce rozpoznat odpovídající antigen.
Velmi malá část (méně než 0,01%) z celkového počtu lymfocytů je schopna se vázat na určitý antigen, což naznačuje, že na každý antigen bude reagovat pouze několik buněk.
Aby adaptivní reakce „zapamatovala“ a eliminovala velké množství patogenů, musí být imunitní systém schopen rozlišovat mezi mnoha různými antigeny a receptory, které rozpoznávají antigeny, musí být produkovány v obrovské škále konfigurací, v podstatě jeden receptor pro každý jiný patogen, se kterým by se člověk mohl setkat. I bez stimulace antigeny je člověk schopen produkovat více než 1 bilion různých molekul protilátek. K uložení genetické informace použité k produkci těchto receptorů by byly potřeba miliony genů, ale celý lidský genom obsahuje méně než 50 000 genů. Jak tedy vzniká tolik protilátek a antigenových receptorů?
Tato myriáda receptorů je produkována procesem známým jako klonální selekce. Podle teorie klonální selekce zvíře při narození náhodně vygeneruje obrovskou rozmanitost lymfocytů (z nichž každý nese unikátní antigenový receptor) z informací zakódovaných v malé rodině genů. Za účelem vygenerování každého unikátního antigenového receptoru projdou tyto geny procesem zvaným kombinatorická diverzifikace, v němž se jeden genový segment rekombinuje s jinými genovými segmenty a vytvoří jediný unikátní gen. Je to tento proces sestavování, který generuje obrovskou rozmanitost receptorů a protilátek, dříve než se tělo vůbec setká s antigeny, a umožňuje imunitnímu systému reagovat na téměř neomezenou rozmanitost antigenů. Po celý život zvířete budou ty lymfocyty, které mohou reagovat proti antigenům, se kterými se zvíře skutečně setká, vybrány pro akci, zaměřenou proti všemu, co tento antigen vyjadřuje.
Je důležité si uvědomit, že vrozené a adaptivní části imunitního systému pracují společně a ne proti své vůli. Adaptivní rameno, B a T buňky, by bez vstupu vrozeného systému nemohly fungovat. T buňky jsou bez antigen prezentujících buněk k jejich aktivaci k ničemu a B buňky jsou bez pomoci T buněk ochromeny. Na druhé straně by vrozený systém byl pravděpodobně přeplněn patogeny bez specializovaného působení adaptivní imunitní odpovědi.
Adaptivní imunita během těhotenství
Základním kamenem imunitního systému je rozpoznání „já“ versus „ne-já“. Proto jsou obzvláště zajímavé mechanismy, které chrání lidský plod (který zjevně není „já“) před útokem imunitního systému. Ačkoli se neobjevilo žádné komplexní vysvětlení, které by vysvětlilo tuto záhadnou a často opakovanou absenci odmítnutí, mohou dva klasické důvody vysvětlit, jak je plod snášen. Prvním je, že plod zabírá část těla chráněnou neimunologickou bariérou, dělohu, kterou imunitní systém běžně nehlídá. Druhým je, že plod sám může podporovat lokální imunosupresi u matky, třeba procesem aktivního úbytku živin. Modernější vysvětlení této indukce tolerance je, že specifické glykoproteiny exprimované v děloze během těhotenství potlačují imunitní odpověď dělohy (viz eu-FEDS).
Kostní dřeň – Thymus (Hassallovy krvinky)
Hilum – Trabekulae – červená buničina (Kordy Billrothovy, Okrajová zóna) – bílá buničina (Periarteriolární lymfoidní pochvy)
Subkapsulární sinus – Paracortex – Lymfatické cévy – Vysoké endoteliální venuly