Cimetidin, prototypický antagonista H2-receptorů.
Antagonista H2-receptorů (H2RA) zkráceně H2 antagonista, je klasifikace léků používaných k blokování účinku histaminu na parietální buňky v žaludku, snižující tvorbu kyseliny těmito buňkami. Tyto léky se používají při léčbě dyspepsie; jejich použití však od nástupu účinnějších inhibitorů protonové pumpy sláblo.
Podobně jako H1-antihistaminika jsou antagonisté H2 inverzními agonisty spíše než skutečnými antagonisty receptorů.
Cimetidin byl prototypem antagonisty histaminového H2-receptoru, ze kterého byli vyvinuti pozdější členové skupiny. Cimetidin byl vyvrcholením projektu společnosti Smith, Kline & French (SK&F nyní GlaxoSmithKline) na vývoj antagonisty histaminového receptoru k potlačení sekrece žaludeční kyseliny.
V roce 1964 se vědělo, že histamin je schopen stimulovat sekreci žaludeční kyseliny, ale také to, že tradiční antihistaminika nemají žádný vliv na tvorbu kyseliny. Z těchto skutečností vědci SK&F postulovali existenci dvou histaminových receptorů. Označili ten, na který působí tradiční antihistaminika H1, a ten, na který působí histamin, aby stimuloval sekreci žaludeční kyseliny H2.
Tým SK&F použil racionální proces návrhu léku, který vycházel ze struktury histaminu – jediného konstrukčního vodítka, protože o tehdejším hypotetickém H2 receptoru nebylo nic známo. Ve snaze vyvinout model receptoru byly syntetizovány stovky modifikovaných sloučenin. Prvním průlomem byl Nα-guanylhistamin, částečný antagonista H2 receptorů. Z tohoto vodítka byl receptorový model dále upřesněn a nakonec vedl k vývoji burimamidu – prvního antagonisty H2 receptorů. Burimamid, specifický kompetitivní antagonista na H2 receptoru 100krát silnější než Nα-guanylhistamin, prokázal existenci H2 receptoru.
Burimamid byl stále nedostatečně účinný pro perorální podání a další modifikace struktury, založená na modifikaci pKa sloučeniny, vedla k rozvoji metiamidu. Metiamid byl účinným léčivem; byl však spojován s nepřijatelnou nefrotoxicitou a agranulocytózou. Bylo navrženo, že toxicita vznikla ze skupiny thiourea a podobné analogy guanidinu byly zkoumány až do konečného objevu Cimetidinu (běžné obchodní jméno Tagamet).
Ranitidin (běžný obchodní název Zantac) byl vyvinut společností Glaxo (také nyní GlaxoSmithKline) ve snaze vyrovnat úspěch Smith, Kline & French s cimetidinem. Ranitidin byl také výsledkem racionálního procesu návrhu léku využívajícího do té doby poměrně rafinovaného modelu histaminového H2 receptoru a kvantitativních vztahů mezi strukturou a aktivitou (QSAR).
Glaxo tento model dále zpřesnil nahrazením imidazolového kruhu cimetidinu furanovým kruhem substituentem obsahujícím dusík a tím vyvinul ranitidin. Bylo zjištěno, že ranitidin má daleko lepší profil snášenlivosti (tj. méně nežádoucích účinků léku), dlouhodobější účinek a desetinásobnou aktivitu cimetidinu.
Ranitidin byl představen v roce 1981 a do roku 1988 se stal nejprodávanějším lékem na předpis na světě. Antagonisté H2-receptorů byli od té doby z velké části nahrazeni ještě účinnějšími inhibitory protonové pumpy, přičemž omeprazol se stal na mnoho let nejprodávanějším lékem.
Antagonisté H2 jsou kompetitivními inhibitory histaminu na H2 receptoru parietálních buněk. Potlačují normální sekreci kyseliny parietálními buňkami a potravou stimulovanou sekreci kyseliny. Dosahují toho dvěma mechanismy: histamin uvolňovaný ECL buňkami v žaludku je blokován z vazby na H2 receptory parietálních buněk, které stimulují sekreci kyseliny, a jiné látky, které podporují sekreci kyseliny (například gastrin a acetylcholin), mají snížený účinek na parietální buňky, když jsou H2 receptory blokovány.
Klinické použití H2-antagonistů
Lidé, kteří trpí pálením žáhy (GERD) zřídka mohou k léčbě užívat buď antacida nebo antagonisty H2-receptorů. H2-antagonisté nabízejí oproti antacidům několik výhod včetně delšího trvání účinku (6-10 hodin vs 1-2 hodiny u antacid), větší účinnosti a schopnosti být používáni profylakticky před jídlem, aby se snížila pravděpodobnost pálení žáhy. Inhibitory protonové pumpy jsou však preferovanou léčbou erozivní ezofagitidy, protože bylo prokázáno, že podporují hojení lépe než H2-antagonisté.
Některé studie také naznačují, že H2-antagonisté mohou být účinné při léčbě herpetických virů, jako je pásový opar a herpes simplex .
U nedávno vyvinutějších antagonistů H2-receptorů, jako je famotidin, je mnohem menší pravděpodobnost změny metabolismu CYP.
Cimetidin byl prototypickým členem antagonistů H2. Další vývoj s využitím kvantitativních vztahů mezi strukturou a aktivitou (QSAR) vedl k vývoji dalších látek se zlepšeným profilem snášenlivosti. Ve Spojených státech jsou všichni čtyři členové skupiny k dispozici volně v relativně nízkých dávkách a stali se extrémně populárními léky prodávanými pacientům trpícím pálením žáhy.
Antacida • Antiemetika • Antagonisté H₂ receptorů • Inhibitory protonové pumpy • Laxativa • Antiprůjmová léčiva
Antikoagulancia • Antiagregancia • Trombolytika
Antiarytmika • Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Antianginóza • Betablokátory • Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin • Antihyperlipidemika
Hormonální antikoncepce • Fertilita • Selektivní modulátory estrogenových receptorů • Sexuální hormony
Antidiabetici • Kortikosteroidy • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy
Antibiotika • Antivirotika • Vakcíny • Antimykotika • Antiprotozoály • Anthelmintika
Protinádorová léčiva • Imunosupresiva
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty
Anestetika • Analgetika • Antikonvulziva • Stabilizátory nálady • Anxiolytika • Antipsychotika • Antidepresiva • Stimulanty nervového systému
Bronchodilatancia • Decongestants • Antihistaminika
agonista dopaminu • antagonista dopaminu • inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
agonista serotoninového receptoru • antagonista serotoninu (5-HT3) • inhibitor vychytávání serotoninu (SSRI)
Adrenergní agonista (Alpha, Beta2) • Adrenergní antagonista (Alpha, Beta) • Inhibitor adrenergního vychytávání
Cholinergní (muskarinové, nikotinové) • Anticholinergní (muskarinové, nikotinové) • Inhibitor acetylcholinesterázy
agonista histaminu • antagonista histaminu (H1, H2)
agonista GABA • antagonista GABA