Ketamin, jeden z nejběžnějších antagonistů NMDA receptorů.
Antagonisté NMDA receptorů jsou skupinou anestetik, která působí antagonisticky nebo inhibují účinek N-methyl d-aspartátového receptoru (NMDAR). Používají se k anestezii zvířat a méně často i lidí; stav anestezie, který vyvolávají, se označuje jako disociativní anestezie. Existují však důkazy, že antagonisté NMDA receptorů mohou způsobit určitý typ poškození mozku označovaný jako Olneyho léze (u hlodavců).
Někteří antagonisté NMDA receptorů, jako je ketamin, dextrometorfan (DXM) a fencyklidin (PCP), jsou pro své halucinogenní vlastnosti oblíbené jako rekreační drogy. Při rekreačním užívání jsou klasifikovány jako disociativní drogy. Protože je někteří uživatelé užívají ze spirituálních důvodů, jsou tito rekreační antagonisté NMDA receptorů někdy považováni za entheogeny.
Antagonisté NMDA receptorů navozují stav zvaný disociativní anestezie, který se vyznačuje katalepsií, amnézií a analgezií. Ketamin a další antagonisté NMDA receptorů se nejčastěji používají ve spojení s diazepamem jako anestezie v kosmetické nebo rekonstrukční plastické chirurgii a při léčbě popálených. Ketamin je oblíbeným anestetikem u pacientů s neznámou anamnézou, protože tlumí dýchání a krevní oběh méně než jiná anestetika. Antagonista NMDA receptorů dextrometorfan je jedním z nejčastěji používaných látek tlumících kašel na světě.
Narušená funkce NMDA receptorů je spojena s řadou negativních příznaků. Například hypofunkce NMDA receptorů, ke které dochází se stárnutím mozku, může být částečně zodpovědná za poruchy paměti spojené se stárnutím. S nepravidelnou funkcí NMDA receptorů může souviset i schizofrenie („glutamátová hypotéza“ schizofrenie). Zvýšená hladina dalšího antagonisty NMDA, kyseliny kynurenové, může podle „kynurenové hypotézy“ zhoršovat příznaky schizofrenie. Antagonisté NMDA receptorů mohou tyto problémy napodobovat; někdy vyvolávají „psychotomimetické“ vedlejší účinky, příznaky připomínající psychózu. Mezi takové nežádoucí účinky způsobené inhibitory NMDA receptorů patří halucinace, paranoidní bludy, zmatenost, potíže se soustředěním, agitovanost, změny nálad, noční můry, katatonie, ataxie, anestezie a poruchy učení a paměti.
Pro tyto psychotomimetické účinky se antagonisté NMDA receptorů, zejména fencyklidin, ketamin a dextrometorfan, používají jako rekreační drogy. V subanestetických dávkách mají tyto drogy mírné stimulační účinky a při vyšších dávkách začínají vyvolávat disociaci a halucinace.
Většina antagonistů NMDA receptorů se metabolizuje v játrech. Časté podávání většiny antagonistů NMDA receptorů může vést k toleranci, kdy játra rychleji vyloučí antagonisty NMDA receptorů z krevního oběhu.
Potenciál pro léčbu excitotoxicity
Protože NMDA receptory jsou jedním z nejškodlivějších faktorů excitotoxicity, jsou antagonisté těchto receptorů velmi slibní pro léčbu stavů, které zahrnují excitotoxicitu, včetně traumatického poškození mozku, mrtvice a neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba. Proti tomu stojí riziko vzniku Olneyho lézí, ačkoli existují důkazy, že Olneyho léze u lidí nevznikají, a začaly se hledat látky, které této neurotoxicitě zabraňují. Většina klinických studií zahrnujících antagonisty NMDA receptorů selhala kvůli nežádoucím vedlejším účinkům léků; protože tyto receptory hrají důležitou roli i v normální glutamátergní funkci, má jejich blokování škodlivé účinky. Tento zásah do normální funkce by mohl být zodpovědný za smrt neuronů, která je někdy důsledkem užívání antagonistů NMDA receptorů.
Zjednodušený model aktivace NMDAR a různé typy blokátorů NMDAR.
NMDA receptor je ionotropní receptor, který umožňuje přenos elektrických signálů mezi neurony v mozku a v míše. Aby mohly elektrické signály procházet, musí být receptor NMDA otevřený. Aby zůstal otevřený, musí se receptor NMDA vázat na glutamát a na glycin. Receptor NMDA, který je vázán na glycin a glutamát a má otevřený iontový kanál, se nazývá „aktivovaný“.
Agonista dopaminu – Antagonista dopaminu – Inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
Agonista serotoninových receptorů – Antagonista serotoninu (5-HT3) – Inhibitor vychytávání serotoninu (SSRI)
Adrenergní agonista (Alfa, Beta2) – Adrenergní antagonista (Alfa, Beta) – Inhibitor adrenergního vychytávání
Cholinergní (muskarinové, nikotinové) – Anticholinergní (muskarinové, nikotinové) – Inhibitor acetylcholinesterázy
Agonista histaminu – Antagonista histaminu (H1, H2)
Agonista GABA – antagonista GABA