Toto je základní článek. Psychologický výzkum v této oblasti viz:
Antivirotika jsou třídou léků používaných speciálně pro léčbu virových infekcí. Podobně jako antibiotika pro bakterie, specifická antivirotika se používají pro specifické viry. Antivirotika jsou jednou třídou antimikrobiálních látek, což je větší skupina, která zahrnuje také antibiotika, antimykotika a antiparazitika. Jsou pro hostitele relativně neškodná, a proto je lze použít k léčbě infekcí. Měly by být odlišeny od viricid, které aktivně ničí virové částice mimo tělo.
Většina antivirotik, která jsou nyní k dispozici, jsou navrženy tak, aby pomohly vypořádat se s HIV, herpetickými viry (nejznámějšími tím, že způsobují opary a genitální opary, ale ve skutečnosti způsobují širokou škálu onemocnění), viry hepatitidy B a C, které mohou způsobit rakovinu jater, a viry chřipky A a B. Výzkumníci nyní pracují na rozšíření škály antivirotik na další rodiny patogenů.
Navržení bezpečných a účinných antivirotik je obtížné, protože viry používají hostitelovy buňky k replikaci. To ztěžuje nalezení cílů pro lék, který by zasahoval do viru, aniž by poškodil buňky hostitelského organismu.
Vznik antivirotik je produktem značně rozšířených znalostí o genetické a molekulární funkci organismů, což umožňuje biomedicínským výzkumníkům porozumět struktuře a funkci virů, významnému pokroku v technikách hledání nových léků a intenzivnímu tlaku vyvíjenému na lékařskou profesi, aby se zabývala virem lidské imunodeficience (HIV), příčinou smrtelné pandemie syndromu získané imunodeficience (AIDS).
Téměř všechna antimikrobiální léčiva, včetně antivirotik, jsou vystavena lékové rezistenci, protože patogeny se vyvíjejí tak, aby přežily expozici léčbě.
Moderní lékařská věda a praxe má celou řadu účinných nástrojů, od antiseptik až po vakcíny a antibiotika. Jedním z oborů, v nichž byla medicína historicky slabá, je však hledání léků, které by se vypořádaly s virovými infekcemi. V poslední době byly vyvinuty vysoce účinné vakcíny, které by podobným nemocem předcházely, ale dříve, když se někdo nakazil virem, nedalo se dělat nic jiného než doporučovat odpočinek a dostatek tekutin, dokud nemoc neuběhla.
První experimentální antivirotika byla vyvinuta v šedesátých letech, většinou pro boj s herpetickými viry, a byla nalezena za použití tradičních metod pokusů a omylů. Výzkumníci vypěstovali kultury buněk a infikovali je cílovým virem. Poté zavedli chemické látky do kultur, o kterých se domnívali, že pravděpodobně inhibují virovou aktivitu, a sledovali, zda hladina viru v kulturách stoupá nebo klesá. Chemické látky, které se zdály mít účinek, byly vybrány pro bližší studium.
Jednalo se o časově velmi náročný postup typu hit-or-miss, a protože chyběly dobré znalosti o tom, jak cílový virus funguje, nebyl účinný při objevování antivirotik, která byla účinná a měla jen málo vedlejších účinků. Až v 80. letech, kdy se začaly rozplétat úplné genetické sekvence virů, začali výzkumníci podrobně zjišťovat, jak viry fungují a jaké chemické látky jsou přesně zapotřebí k tomu, aby se zmařil jejich reprodukční cyklus. V současnosti jsou k dispozici desítky antivirových léčeb a lékařský výzkum rychle využívá nové poznatky a technologie k dalšímu rozvoji.
Viry se skládají z genomu a někdy z několika enzymů uložených v kapsli vytvořené z bílkovin (nazývané kapsidy) a někdy pokryté lipidovou vrstvou (někdy nazývanou „obálka“). Viry se nemohou samy rozmnožovat, a tak se množí tak, že si podmaní hostitelskou buňku, aby produkovala kopie sebe sama, čímž vznikne další generace.
Výzkumníci, kteří pracují na takových strategiích „racionálního návrhu léčiv“ pro vývoj antivirotik, se snažili napadnout viry v každé fázi jejich životního cyklu. Životní cykly virů se liší ve svých přesných detailech v závislosti na druhu viru, ale všechny mají společný obecný vzorec:
Vakcíny posilují imunitní systém organismu tak, aby lépe napadal viry ve stadiu „úplné částice“, tedy mimo buňky organismu. Tradičně se skládají z oslabené (oslabené nebo usmrcené) verze viru. Vakcína může přesto způsobit hostiteli újmu, konkrétně neúmyslným infikováním hostitele plnohodnotným obsazením viru. V poslední době byly vyvinuty „podjednotkové“ vakcíny, které se skládají výhradně z proteinových cílů patogenu. Stimulují imunitní systém, aniž by způsobily hostiteli vážnou újmu. V obou případech, když skutečný patogen napadne subjekt, imunitní systém na něj rychle zareaguje a zablokuje ho.
Vakcíny jsou velmi účinné na stabilní viry, ale mají omezené využití při léčbě pacienta, který již byl infikován. Je také obtížné je úspěšně nasadit proti rychle mutujícím virům, jako je chřipka (vakcína se aktualizuje každý rok) a HIV. Tyto dvě mezery jsou místem, kde se antivirotika stávají užitečnými.
Antivirová cílená technika
Obecnou myšlenkou moderního návrhu antivirotik je identifikovat virové proteiny nebo části proteinů, které mohou být zneškodněny. Tyto „cíle“ by se obecně měly co nejvíce lišit od jakýchkoli proteinů nebo částí proteinů u lidí, aby se snížila pravděpodobnost vedlejších účinků. Cíle by také měly být společné pro mnoho kmenů viru nebo dokonce mezi různými druhy virů ve stejné rodině, takže jeden lék bude mít širokou účinnost. Výzkumník by se například mohl zaměřit na kritický enzym syntetizovaný virem, ale ne na pacienta, který je běžný napříč kmeny, a zjistit, co lze udělat pro narušení jeho fungování.
Jakmile jsou cíle identifikovány, mohou být kandidátní drogy vybrány, buď z drog, o nichž je již známo, že mají odpovídající účinky, nebo tím, že kandidát je navržen na molekulární úrovni pomocí počítačově podporovaného designového programu.
Cílové proteiny mohou být vyrobeny v laboratoři pro testování s kandidáty léčby vložením genu, který syntetizuje cílový protein do bakterií nebo jiných druhů buněk. Buňky jsou pak kultivovány pro masovou produkci proteinu, který pak může být vystaven různým kandidátům léčby a hodnocen pomocí technologií „rychlého screeningu“.
Přístupy podle stádia životního cyklu
Jednou z antivirových strategií je zasahovat do schopnosti viru infiltrovat cílovou buňku. Virus k tomu musí projít sledem kroků, počínaje vazbou na specifickou „receptorovou“ molekulu na povrchu hostitelské buňky a konče tím, že se virus „odkryje“ uvnitř buňky a uvolní její obsah. Viry, které mají lipidovou obálku, musí také svou obálku spojit s cílovou buňkou nebo s váčkem, který je transportuje do buňky, než se mohou odkryt.
Toto stadium replikace viru lze inhibovat dvěma způsoby:
1. Použitím látek, které napodobují protein asociovaný s virem (VAP) a vážou se na buněčné receptory. To může zahrnovat VAP anti-idiotypické protilátky, přirozené ligandy receptoru a anti-receptorové protilátky.[upřesnit]
2. Použití látek, které napodobují buněčný receptor a vážou se na VAP. Patří sem protilátky proti VAP, protilátky proti idiotypickým receptorům, vnější receptor a syntetické receptory napodobující.
Tato strategie navrhování léků může být velmi drahá, a protože proces vytváření anti-idiotypických protilátek je částečně pokus a omyl, může to být relativně pomalý proces, dokud se nevytvoří adekvátní molekula.
Velmi raným stádiem virové infekce je virový vstup, kdy se virus naváže na hostitelskou buňku a vstoupí do ní. Pro boj s HIV se vyvíjí řada léků „inhibujících“ nebo „blokujících“ vstup. HIV se nejvíce zaměřuje na bílé krvinky imunitního systému známé jako „pomocné T buňky“ a identifikuje tyto cílové buňky prostřednictvím povrchových receptorů T-buněk označených „CD4“ a „CCR5“. Pokusy o narušení vazby HIV na receptor CD4 nedokázaly zabránit HIV v infikování pomocných T buněk, ale výzkum pokračuje ve snaze narušit vazbu HIV na receptor CCR5 v naději, že bude účinnější.
V boji proti chřipce však byly zavedeny dva blokátory vstupu, amantadin a rimantadin, a výzkumníci pracují na lécích inhibujících vstup, které by bojovaly proti viru hepatitidy B a C.
Jedním ze vstupních blokátorů je pleconaril. Pleconaril působí proti rhinovirům, které způsobují běžné nachlazení, zablokováním kapsy na povrchu viru, která řídí proces odkalování. Tato kapsa je podobná u většiny kmenů rhinovirů a enterovirů, které mohou způsobit průjem, meningitidu, konjunktivitidu a encefalitidu.
Druhým přístupem je zaměřit se na procesy, které syntetizují virové komponenty poté, co virus napadne buňku. Jedním ze způsobů, jak toho dosáhnout, je vyvinout nukleotidové nebo nukleosidové analogy, které vypadají jako stavební bloky RNA nebo DNA, ale deaktivovat enzymy, které syntetizují RNA nebo DNA, jakmile je analog začleněn.
První úspěšné antivirotikum, acyklovir, je nukleosidový analog a je účinný proti infekcím herpesviry. První antivirotikum schválené k léčbě HIV, zidovudin (AZT), je také nukleosidový analog.
Lepší znalost působení reverzní transkriptázy vedla k lepším nukleosidovým analogům k léčbě HIV infekcí. Jeden z těchto léků, lamivudin, byl schválen k léčbě hepatitidy B, která využívá reverzní transkriptázu jako součást procesu replikace. Výzkumníci šli ještě dál a vyvinuli inhibitory, které nevypadají jako nukleosidy, ale stále mohou blokovat reverzní transkriptázu.
Další cíle zvažované pro HIV antivirotika zahrnují RNase H – což je složka reverzní transkriptázy, která štěpí syntetizovanou DNA z původní virové RNA – a integrázu, která štěpí syntetizovanou DNA do genomu hostitelské buňky.
Jakmile genom viru začne fungovat v hostitelské buňce, generuje molekuly messenger RNA (mRNA), které řídí syntézu virových proteinů. Produkce mRNA je iniciována proteiny známými jako transkripční faktory. Několik antivirotik je nyní navrženo tak, aby blokovalo vazbu transkripčních faktorů na virovou DNA.
Genomika nejen pomohla najít cíle pro mnoho antivirotik, ale poskytla základ pro zcela nový typ léku, založený na „antisense“ molekulách. Jedná se o segmenty DNA nebo RNA, které jsou navrženy jako „zrcadlové obrazy“ kritických úseků virových genomů, a vazba těchto antisense segmentů na tyto cílové úseky blokuje činnost těchto genomů. Byl zaveden fosforothioát antisense lék s názvem fomivirsen, který se používá k léčbě oportunních očních infekcí u pacientů s AIDS způsobených cytomegalovirem, a další antisense antivirotika jsou ve vývoji. Antisense strukturální typ, který se ukázal jako zvláště cenný ve výzkumu, je morfolino antisense. Morpholino oligos byly použity k experimentálnímu potlačení mnoha virových typů včetně kalicivirů, flavivirů (včetně WNV, Dengue a HCV ) a koronavirů a jsou v současné době v klinickém vývoji.
Další antivirovou technikou inspirovanou genomikou je soubor léků založených na ribozymech, což jsou enzymy, které na vybraných místech rozřežou virovou RNA nebo DNA. Ve svém přirozeném průběhu se ribozymy používají jako součást sekvence virové výroby, ale tyto syntetické ribozymy jsou navrženy tak, aby rozřezávaly RNA a DNA na místech, která je znemožní.
Antivirotikum ribozyme, které se vypořádává s hepatitidou C, je v terénních testech a ribozyme antivirotika jsou vyvíjena, aby se vypořádala s HIV. Zajímavou variací této myšlenky je využití geneticky modifikovaných buněk, které mohou produkovat ribozymy na míru. To je součástí širšího úsilí o vytvoření geneticky modifikovaných buněk, které mohou být injekčně vpraveny do hostitele a napadnout patogeny vytvářením specializovaných proteinů, které blokují replikaci viru v různých fázích virového životního cyklu.
Některé viry zahrnují enzym známý jako proteáza, který řeže řetězce virových proteinů, aby mohly být sestaveny do své konečné konfigurace. HIV zahrnuje proteázu, a tak byl proveden rozsáhlý výzkum s cílem najít „inhibitory proteázy“, které by napadaly HIV v této fázi jeho životního cyklu. Inhibitory proteázy se staly dostupnými v 90. letech a ukázaly se jako účinné, i když mohou mít neobvyklé vedlejší účinky, například způsobit hromadění tuku na neobvyklých místech. Vylepšené inhibitory proteázy jsou nyní ve vývoji.
Poslední fází životního cyklu viru je uvolnění dokončených virů z hostitelské buňky a na tento krok se zaměřili i vývojáři antivirotik. Dva léky s názvem zanamivir (Relenza) a oseltamivir (Tamiflu), které byly nedávno zavedeny k léčbě chřipky, zabraňují uvolnění virových částic tím, že blokují molekulu s názvem neuraminidáza, která se nachází na povrchu chřipkových virů a také se zdá, že je konstantní napříč širokou škálou chřipkových kmenů.
Druhá kategorie taktiky pro boj s viry zahrnuje povzbuzování imunitního systému, aby na ně útočil, spíše než aby na ně útočil přímo. Některá antivirotika tohoto druhu se nezaměřují na konkrétní patogen, místo toho stimulují imunitní systém, aby útočil na řadu patogenů.
Jedním z nejznámějších z této skupiny léků jsou interferony, které inhibují syntézu virů v infikovaných buňkách. Jedna forma lidského interferonu s názvem „interferon alfa“ je dobře zavedená jako léčba hepatitidy B a C a další interferony jsou také zkoumány jako léčba různých onemocnění.
Specifičtější přístup je syntetizovat protilátky, proteinové molekuly, které se mohou vázat na patogen a označit ho pro útok jinými prvky imunitního systému. Jakmile výzkumníci identifikují konkrétní cíl na patogenu, mohou syntetizovat množství identických „monoklonálních“ protilátek, aby tento cíl propojili. Monoklonální lék se nyní prodává, aby pomohl bojovat proti respiračnímu syncytiálnímu viru u dětí, a další se testuje jako léčba hepatitidy B.
Zkoumání genomů virů a porovnání s lidským genomem ukazuje, že některé vytvářejí proteiny, které napodobují ty, které využívá lidský imunitní systém, a matou tak reakci imunitního systému. Výzkumníci nyní hledají antivirotika, která dokážou tyto vetřelecké proteiny rozpoznat a zneškodnit.
Aciklovir • Cidofovir • Docosanol • Famciclovir • Fomivirsen • Foscarnet • Ganciklovir • Idoxuridin • Penciklovir • Trifluridin • Tromantadin • Valaciklovir • Valganciklovir • Vidarabin
Arbidol • deriváty adamantanu/inhibitory M2 (Amantadin, Rimantadin) • inhibitory neuraminidázy (Oseltamivir, Peramivir, Zanamivir)
Abakavir • Didanosin • Emtricitabin • Lamivudin • Stavudin • Zalcitabin • Zidovudin
Efavirenz • Delavirdin • Nevirapin • Lovirid
Amprenavir • Atazanavir • Darunavir • Fosamprenavir • Indinavir • Lopinavir • Nelfinavir • Ritonavir • Sachinavir • Tipranavir
obecné (Inosin, Interferon) • HIV (Maravirok) • Picornavirus (Pleconaril) • Hepatitida C (Ribavirin, Viramidin) • Lidský papilomavirus/Molluscum contagiosum (Imiquimod, Podophyllotoxin)
Antacida • Antiemetika • Antagonisté H₂ receptorů • Inhibitory protonové pumpy • Laxativa • Antiprůjmová léčiva
Antikoagulancia • Antiagregancia • Trombolytika
Antiarytmika • Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Antianginóza • Betablokátory • Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin • Antihyperlipidemika
Hormonální antikoncepce • Fertilita • Selektivní modulátory estrogenových receptorů • Sexuální hormony
Antidiabetici • Kortikosteroidy • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy
Antibiotika • Antivirotika • Vakcíny • Antimykotika • Antiprotozoály • Anthelmintika
Protinádorová léčiva • Imunosupresiva
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty
Anestetika • Analgetika • Antikonvulziva • Stabilizátory nálady • Anxiolytika • Antipsychotika • Antidepresiva • Stimulanty nervového systému
Bronchodilatancia • Decongestants • Antihistaminika