Dentatorubrální-pallidoluyská atrofie (DRPLA) je forma atrofie, je to autozomálně dominantní spinocerebellární degenerace způsobená expanzí CAG opakování kódující polyglutaminový trakt v atrofinu-1 proteinu. Je také známá jako Haw River syndrom a Naito-Oyanagiho choroba. Ačkoli tento stav byl možná poprvé popsán Smithem a kol. v roce 1958 a několik sporadických případů bylo hlášeno ze západních zemí, zdá se, že tato porucha je velmi vzácná s výjimkou Japonska.
Existuje nejméně osm neurodegenerativních onemocnění, která jsou způsobena rozšířenými CAG repeticemi kódujícími polyglutaminové (polyQ) úseky (viz: Trinukleotidová opakovaná porucha). Rozšířené CAG repetice vytvářejí nežádoucí mutaci gain-of-function v genových produktech. Z těchto onemocnění je DRPLA nejvíce podobná Huntingtonově chorobě.
DRPLA může být juvenilní (< 20 let), časná dospělost (< 20-40 let) nebo pozdní dospělost (> 40 let). Pozdní dospělost DRPLA je charakterizována ataxií, choreoatetózou a demencí. Brzká dospělost DRPLA zahrnuje také záchvaty a myoklonus. Juvenilní DRPLA se projevuje ataxií a příznaky odpovídajícími progresivní myoklonické epilepsii
(myoklonus, typy vícečetných záchvatů a demence). Mezi další příznaky, které byly popsány, patří cervikální dystonie, autismus rohovkové endoteliální degenerace a chirurgicky rezistentní obstrukční spánková apnoe.
Lidský genom obsahuje dva atrofinové geny; DRPLA byla korelována s expanzí polyglutaminové oblasti atrofinu-1 genu na chromozomu 12p13.3. Normální počet opakování CAG v atrofinu-1 genu je 7-34, postižení jedinci vykazují 49-93 opakování. DRPLA vykazuje očekávání, inverzní korelaci mezi velikostí rozšířeného opakování CAG a věkem nástupu příznaků. Otcovský přenos má za následek výraznější očekávání (26-29 let) než mateřský přenos (14 až 15 let).
Atrophin-1 (ATN1) kóduje hydrofilní protein 1184 aminokyselin s několika opakujícími se motivy včetně oblasti bohaté na seriny, polyglutaminového traktu proměnné délky, polyprolinového traktu a oblasti střídajících se kyselých a zásaditých zbytků. Obsahuje domnělý signál lokalizace jádra v N-konci proteinu a domnělý signál exportu jádra v C-konci. ATN1 je všudypřítomně exprimován ve všech tkáních, ale proteolyticky štěpen v neuronálních buňkách. Funkce ATN1 není jasná, nicméně se předpokládá, že je transkripčním koprimsorem. ATN1 a atrofin-2 mohou být koimunoprecipitovány, což naznačuje, že mohou společně vykonávat některé funkce v molekulárním komplexu. Atropin-1 může být postradatelný nebo redundantní protein, protože myši vyšlechtěné s nulovou alelou pro atrofin-1 produkují životaschopné a plodné potomky a nevykazují žádnou kompenzační upregulaci atrofinu-2.
Úspěšně byly vygenerovány myší modely DRPLA, které vykazují stejnou mezigenerační nestabilitu a závažný fenotyp jako lidská DRPLA. Schillingovy myši exprimují lidský atrofin-1 v plné délce s 65 CAG opakováními pod transkripční kontrolou promotoru myšího prionového proteinu. U myší byla prokázána progresivní ataxie, třes, abnormální pohyby, záchvaty a předčasná smrt. Podobně jako v lidských mozcích byla prokázána nukleární akumulace a byly vizualizovány příležitostné NII, ale NII nevykazovaly skvrny na ubiquitin a nebyla pozorována žádná neuronální ztráta. Myši Sato obsahovaly jedinou kopii lidského atrofinu-1 v plné délce se 76 nebo 129 CAG opakováními. Hemizygotní transgenní potomci myší Q129 vykazovali příznaky podobné juvenilnímu typu DRPLA, jako je myoklonus a záchvaty. Opět byla zaznamenána neuronální atrofie, ale žádná neuronální ztráta (až do smrti). Difúzní akumulace v jádrech začala 4. postnatální den a všudypřítomná tvorba NII byla detekovatelná ve věku 9 týdnů. Nebyla zjištěna spojitost PML s NII, které byly morfologicky mírně pozměněny oproti těm, které byly pozorovány v lidských nervových buňkách.
DRPLA je charakterizována výraznou generalizovanou atrofií mozku a akumulací atrofinu-1 s expandovanými glutaminovými úseky. Mutantní atrofin-1 proteiny byly nalezeny v neuronálních intranukleárních inkluzích (NII) a difúzně akumulovány v neuronálních jádrech. Zatímco role NII (patologická nebo ochranná) je nejasná, difúzní akumulace mutovaného proteinu je považována za toxickou.
V celém mozku a míše dochází k významnému úbytku tkáně CNS, přičemž mozková hmotnost pacientů s DRPLA se často snižuje pod 1000 g. V oblastech, kde chybí zjevná neuronální deplece, je zaznamenána atrofie neuropilu. Globus pallidus (laterálně větší než mediální segment) a subthalamické jádro vykazují konzistentní neuronální ztrátu a astrocytární gliózu. Jádro dentatu vykazuje neuronální ztrátu se zbývajícími atrofickými neurony vykazujícími grumosovou degeneraci. Obecně je pallidoluysiová degenerace závažnější než dentatorubrální degenerace u juvenilního nástupu a u pozdního nástupu dospělosti je tomu naopak.
Transgenní myši DRPLA vykazovaly několik neuronálních abnormalit včetně snížení počtu a velikosti dendritických ostnů, jakož i v oblasti perikarye a průměru dendritů. Morfologie a hustota páteře byly spojeny s funkcemi učení a paměti, jakož i s epilepsií. Hřbety typu stubby pozorované u myší DRPLA jsou morfologicky odlišné od tenkých a hřibovitých ostnů pozorovaných u myší Huntingtona.
Morfometrická analýza myších mozků DRPLA prokázala ztrátu normálního rozestupu mezi mikrotubuly v neuronálních axonech. Mikrotubuly byly relativně zhutněné, což naznačuje, že abnormality v transportu proteinů mohou hrát roli v degeneraci neuronů. U lidí atrofin-1 interaguje s IRSp53, který interaguje s Rho GTPázami a reguluje organizaci aktinového cytoskeletu a dráhy, které regulují lamellipodii a filopodii.
Neuronální intranukleární inkluze
NII se netýkají pouze DRPLA; byly nalezeny u celé řady neurodegenerativních poruch. V DRPLA byly NII prokázány jak u neuronů, tak u gliálních buněk ve striatum, pontinových jádrech, dolní olivě, mozečkové kůře a jádru dentátu, ačkoli výskyt neuronů u NII je nízký, zhruba 1-3%.
V DRPLA jsou NII sférické, eozinofilní struktury různých velikostí. Jsou nevázané na membránu a jsou složeny jak z granulárních, tak z vláknitých struktur. Jsou všudypřítomné a mohou být v jádře párové nebo v dublety.
NII jsou imunopozitivní na několik transkripčních faktorů, jako je TATA binding protein (TBP), TBP-associated factor (TAFII130), Sp1, camp-responsive element-binding protein (CREB) a CREB-binding protein (CBP). Bylo navrženo, že nábor transkripčních faktorů do NII může vyvolat transkripční abnormality, které přispívají k progresivní neuronální degeneraci. Bylo prokázáno, že jiné polyQ poruchy, jako je Huntingtonova a spinocerebellární ataxie (typ 3 a 7), sekvestrují některé stejné transkripční faktory. To, že různé genové produkty sekvestrují stejné transkripční faktory, může přispívat k překrývajícím se příznakům geneticky odlišných onemocnění.
Bylo rovněž prokázáno, že NII mění rozložení intranukleárních struktur, jako jsou promyelocytární leukemická proteinová (PML) nukleární tělíska. Ačkoli je role PML tělísek nejasná, předpokládá se, že se podílejí na apoptóze. V neuronech s NII tvoří PML tělíska u pacientů s DRPLA obal nebo kruh kolem ubiquitinovaného jádra. U podobných polyQ onemocnění se ukázalo, že spojení tohoto PML obalu je závislé na velikosti, přičemž větší NII jsou PML negativní. To vedlo ke dvěma modelům, v jednom představují PML tělíska místa pro tvorbu NII a ve druhém se PML tělíska podílejí na degradaci a proteolýze NII.
Filementní, atrofin-1 pozitivní, inkluze jsou také pozorovány výhradně v cytoplazmě jádra dentátu, které jsou extrémně podobné inkluzím pozorovaným v motorických neuronech u amyotrofické laterální sklerózy.
Difuzní akumulace v jádrech
V DRPLA dochází k difúzní akumulaci mutovaného ATN1 mnohem rozsáhleji než k tvorbě NII. Rozsah a frekvence neuronů vykazujících difúzní nukleární akumulaci se mění v závislosti na délce opakování CAG. Předpokládá se, že difúzní nukleární akumulace přispívá ke klinickým znakům, jako je demence a epilepsie.
ATN1 obsahuje jak jadernou lokalizační sekvenci, tak jadernou exportní sekvenci. Odstranění koncového fragmentu ATN1 na N zbavuje ATN1 jeho jaderného exportního signálu a koncentruje ho do jádra. Zvýšené koncentrace jádra byly prokázány transfekčním testem za účelem zvýšení buněčné toxicity.
V juvenilní i dospělé formě zahrnovaly oblasti, ve kterých se více než 40% neuronů stalo imunoreaktivními na 1C2 (monoklonální protilátka proti roztaženým polyglutaminovým úsekům): nukleózní basalis z Meynertu, velké striatální neurony, globus pallidus, subthalamické jádro, intralaminární jádro thalamu, laterální genikulové tělo, jádro okulometru, červené jádro, substantia nigra, trojklanné motorické jádro, nucleus raphe pontis, pontinová jádra, vestibulární jádro, méněcenná oliva a jádro cerebellar dentate. Mladistvý typ také vykazuje reaktivitu v mozkové kůře, oblasti hipokampálu CA1 a retikulární formaci mozkového kmene. Jádra obsahující akumulaci mutantního atrofinu-1 jsou deformována se zářezy jaderné membrány.
Diagnóza DRPLA spočívá v pozitivní rodinné anamnéze, klinických nálezech a genetických testech. Rodinnou anamnézu lze obtížně získat, pokud byl příbuzný chybně diagnostikován, zemřel mladý nebo se u něj projeví pozdní nástup příznaků.
Mezi další onemocnění v diferenciální diagnostice DRPLA s nástupem v dospělosti patří Huntingtonova a spinocerebellární ataxie. U juvenilní, familiární esenciální myoklonus a epilepsie (FEME), Lafora, Unverricht-Lundborg, Neuroaxonální dystrofie, Gaucherova choroba, sialidóza a galaktosialidóza.
Pro kvantifikaci rozsahu onemocnění se doporučuje vyšetření MRI, EEG a neuropsychologické vyšetření. Záchvaty jsou léčeny antikonvulzivy a psychiatrické poruchy psychotropními léky.
Předpokládá se, že prevalence DRPLA v japonské populaci je 0,2-0,7 ze 100 000. DRPLA je relativně méně často pozorována v jiných etnických populacích a analýza normálních alel ATN1 prokázala, že délka opakování CAG větší než 17 je významně častější v japonské populaci.
anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp
noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr
proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)