G proteiny, zkratka pro proteiny vázající guaninové nukleotidy, jsou rodinou proteinů, které se podílejí na kaskádách druhého posla. Nazývají se tak kvůli svému signalizačnímu mechanismu, který využívá výměnu guanosindifosfátu (GDP) za guanosintrifosfát (GTP) jako obecnou funkci molekulárního „přepínače“ k regulaci buněčných procesů. Alfred Gilman a Martin Rodbell získali v roce 1994 Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu za objev a výzkum G proteinů.
G proteiny patří do větší skupiny GTPáz. „G protein“ obvykle označuje membránové heterotrimerní G proteiny, někdy označované jako „velké“ G proteiny. Tyto proteiny jsou aktivovány receptory spřaženými s G proteiny a skládají se z podjednotek alfa (α), beta (β) a gama (γ). Existují také „malé“ G proteiny nebo malé GTPázy, jako je Ras, které jsou monomerní, ale také vážou GTP a GDP a podílejí se na přenosu signálu.
G proteiny jsou pravděpodobně nejdůležitějšími molekulami přenášejícími signály v buňkách. Předpokládá se, že nemoci, jako je cukrovka a některé formy rakoviny hypofýzy, mají mimo jiné kořeny v nesprávné funkci G proteinů, a proto základní pochopení jejich funkce, signálních drah a interakcí proteinů může vést k případné léčbě a případně k vytvoření různých preventivních přístupů.
Běžným způsobem, jak v buňkách převést signál na biologický účinek, jsou nukleotidové regulační proteiny (G proteiny), které vážou GTP. GTP je guanosinový analog ATP . Když signál dosáhne G proteinu, vymění tento protein GDP za GTP. Komplex GTP-protein vyvolává účinek. Vrozená GTPázová aktivita proteinu pak přemění GTP na GDP, čímž se obnoví klidový stav. Aktivitu GTPázy urychluje rodina proteinů RGS (regulátorů signalizace G proteinů), které urychlují tvorbu GDP.
Malé G proteiny se podílejí na mnoha buněčných funkcích. Členové rodiny těchto proteinů Rab regulují rychlost pohybu vezikul mezi endoplazmatickým retikulem, Golgiho aparátem, lysozomy, endozomy a buněčnou membránou. Další rodina malých proteinů vážících GTP, rodina Rho/Rac, zprostředkovává interakce mezi cytoskeletem a buněčnou membránou a třetí rodina, rodina Ras, reguluje růst přenosem signálů z buněčné membrány do jádra. Členové těchto tří rodin jsou příbuzní produktu protoonkogenu ras.
Další rodina G proteinů, větší heterotrimerní G proteiny, spojuje receptory na povrchu buněk s katalytickými jednotkami, které katalyzují intracelulární tvorbu druhých poslů nebo spojují receptory přímo s iontovými kanály. Tyto G proteiny se skládají ze tří podjednotek označovaných α, β a γ . Podjednotka α je vázána na GDP. Když se na receptor spřažený s G naváže ligand, vymění se tento GDP za GTP a podjednotka a se oddělí od spojených podjednotek β a γ . Oddělená podjednotka a vyvolává mnoho biologických účinků. Podjednotky β a γ se od sebe neoddělují a βγ rovněž aktivuje řadu efektorů. Vlastní GTPázová aktivita podjednotky α pak přeměňuje GTP na GDP, a to vede k reasociaci α s podjednotkou βγ a ukončení aktivace efektorů.
Heterotrimerní G proteiny přenášejí signály z více než 1000 receptorů a mezi jejich efektory v buňkách patří iontové kanály a enzymy. Existuje 16 genů α, 5 genů β a 14 genů γ, takže vzniká velké množství podjednotek, které se mohou různě kombinovat. Lze je rozdělit do pěti rodin, z nichž každá má poměrně charakteristickou sadu efektorů. Jedná se o rodiny Gs, Gi, Gt, Gq a G13.
Mnoho G-proteinů je modifikováno tím, že jsou na ně navázány specifické lipidy, tj. jsou lipidovány. Trimerní G proteiny mohou být myristolované, palmitoylované nebo prenylované. Malé G proteiny mohou být prenylované.
Všechny dosud charakterizované heterotrimerní receptory spřažené s G proteinem jsou proteiny, které sedmkrát překlenují buněčnou membránu (serpentinové receptory). Tyto receptory mohou být palmitoylované. Bylo jich naklonováno velmi mnoho a jejich funkce jsou mnohočetné a rozmanité. Obecně se malé ligandy vážou na aminokyselinové zbytky v membráně, zatímco velké polypeptidové a proteinové ligandy se vážou na extracelulární domény, které jsou u receptorů pro polypeptidy a proteiny větší a lépe vyvinuté. S G proteiny obvykle interagují aminokyselinové zbytky ve třetí cytoplazmatické smyčce, smyčce nejblíže karboxylovému terminálu.
G proteiny aktivované receptory
Receptorem aktivované G proteiny jsou vázány na vnitřní povrch buněčné membrány. Skládají se z podjednotky Gα a těsně přidružené podjednotky Gβγ. Když ligand aktivuje receptor spřažený s G proteinem, G protein se naváže na receptor, uvolní navázaný GDP z podjednotky Gα a naváže novou molekulu GTP. Tato výměna vyvolá disociaci podjednotky Gα, dimeru Gβγ a receptoru. Oba, Gα-GTP i Gβγ, pak mohou aktivovat různé signální kaskády (nebo dráhy druhého posla) a efektorové proteiny, zatímco receptor může aktivovat další G protein. Podjednotka Gα nakonec svou vlastní enzymatickou aktivitou hydrolyzuje připojený GTP na GDP, což jí umožní reasociovat s Gβγ a zahájit nový cyklus.
Dobře charakterizovaným příkladem signální kaskády spouštěné G proteiny je cAMP dráha. Enzym adenylátcykláza je aktivován Gαs-GTP a syntetizuje z ATP druhý posel cyklický adenosinmonofosfát (cAMP). Druzí poslové pak interagují s dalšími proteiny navazujícími na tento řetězec a způsobují změnu chování buňky.
Podjednotky β a γ jsou vzájemně těsně vázány a označují se jako komplex beta-gama. Komplex Gβγ se uvolňuje z podjednotky Gα po její výměně GDP-GTP. Volný komplex Gβγ může sám působit jako signální molekula, a to aktivací jiných druhých poslů nebo přímým uzávěrem iontových kanálů. Například komplex Gβγ může po navázání na histaminové receptory aktivovat fosfolipasu A2. Komplexy Gβγ navázané na muskarinové acetylcholinové receptory zase přímo otevírají G proteinem spřažené dovnitř rektifikující draslíkové kanály (GIRK).
Receptory spřažené s G proteiny
Ligandy: Adenosin, glukagon, serotonin, vazopresin, ACTH a mnoho dalších látek.
(savci); pachové molekuly, světlo; pářící faktory (kvasinky).
Receptory: Sedm transmembránových šroubovic; cytosolová doména spojená s receptorem.
s membránově vázaným trimerním G proteinem
Transdukce signálu: (1) Dráhy druhého posla zahrnující cAMP nebo IP3/DAG;
(2) propojené iontové kanály; (3) MAP kinázová dráha