Glycinová encefalopatie (také známá jako non-ketotická hyperglycinémie nebo NKH) je vzácná autosomálně recesivní porucha glycinového metabolismu. Po fenylketonurii je glycinová encefalopatie druhou nejčastější poruchou metabolismu aminokyselin. Onemocnění je způsobeno poruchami glycinového štěpícího systému, enzymu zodpovědného za glycinový katabolismus. Existuje několik forem onemocnění s různou závažností příznaků a dobou nástupu. Příznaky jsou výhradně neurologické povahy a klinicky je tato porucha charakterizována abnormálně vysokými hladinami aminokyseliny glycinu v tělesných tekutinách a tkáních, zejména v mozkomíšním moku.
Glycinová encefalopatie je někdy označována jako „nonketotická hyperglycinémie“ (NKH), jako odkaz na biochemické nálezy pozorované u pacientů s poruchou, a odlišit ji od poruch, které způsobují „ketotickou hyperglycinémii“ (pozorovanou u propionové acidemie a několika dalších dědičných metabolických poruch). Aby nedošlo k záměně, je často používán termín „glycinová encefalopatie“, protože tento termín přesněji popisuje klinické příznaky poruchy.
Glycin je nejjednodušší aminokyselina, nemá žádné stereoizomery. Může působit jako neurotransmiter v mozku, působit jako inhibitor v míše a mozkovém kmeni a zároveň mít excitační účinky v mozkové kůře. Glycin je metabolizován na případné konečné produkty amoniaku a oxidu uhličitého prostřednictvím glycinového štěpného systému (GCS), enzymatického komplexu tvořeného čtyřmi podjednotkami bílkovin. Vady těchto podjednotek mohou způsobit glycinovou encefalopatii, i když některé příčiny tohoto onemocnění nejsou dosud známy. GCS má nejvyšší úroveň aktivity v játrech, mozku a placentární tkáni. Jednou z jeho hlavních funkcí je udržovat nízkou hladinu glycinu v mozku. Vady v GCS způsobují zvýšení koncentrace glycinu v krevní plazmě a mozkomíšním moku. Přesná patofyziologie tohoto onemocnění není známa, ale je považováno za pravděpodobné, že za příznaky je zodpovědné hromadění glycinu v mozku.
Všechny typy glycinové encefalopatie vykazují zvýšené hladiny glycinu v plazmě a mozkomíšním moku. Koncentrace glycinu v mozkomíšním moku jsou typicky výrazněji zvýšené než v plazmě, což vede k odpovídajícímu zvýšení poměru koncentrací glycinu v mozkomíšním moku k koncentracím glycinu v plazmě. Poměr může být také mírně zvýšen, pokud pacient dostává kyselinu valproovou.
Glycinová encefalopatie (nonketotická hyperglycinémie) by neměla být zaměňována s jinými metabolickými poruchami, které mohou vytvářet zvýšenou hladinu glycinu. Například některé zděděné „organické acidurie“ (aka „organické acidemie“) mohou produkovat zvýšenou hladinu glycinu v plazmě a moči, i když poruchy nejsou způsobeny defekty v systému štěpení glycinu. Glycinová encefalopatie je unikátní tím, že hladiny glycinu jsou v CSF (kromě krve a moči) nepřiměřeně zvýšené, zatímco hladiny glycinu v CSF jsou u pacientů s dědičnou organickou acidurií normální nebo téměř normální.
Glycin je v těle metabolizován na konečné produkty oxidu uhličitého a amoniaku. Systém štěpení glycinu, který je zodpovědný za metabolismus glycinu v mitochondrionu, se skládá ze čtyř podjednotek proteinů, P-proteinu, H-proteinu, T-proteinu a L-proteinu.
Existuje několik různých forem glycinové encefalopatie, které lze rozlišit podle věku nástupu, jakož i podle typů a závažnosti příznaků. Všechny formy glycinové encefalopatie se vyskytují pouze s neurologickými příznaky, včetně mentální retardace, hypotonie, záchvatů a mozkových malformací.
U klasické, nebo neonatální formy glycinové encefalopatie, se dítě narodí po nevšedním těhotenství, ale projevuje se letargií, hypotonií, záchvaty a myoklonickými záškuby, které mohou přejít do apnoe vyžadující umělou ventilaci, a často i smrtí. Apneické pacientky mohou znovu získat spontánní dýchání ve druhém až třetím týdnu života. Po zotavení z počáteční epizody mají pacientky nezvladatelné záchvaty a hlubokou mentální retardaci, které zůstávají vývojově opožděné. Některé matky zpětně komentují, že během těhotenství zaznamenaly rytmické škytání. Pacientky s infantilní formou glycinové encefalopatie nevykazují letargii a kóma v novorozeneckém období, ale často mají v anamnéze hypotonii. Často mají záchvaty, které se mohou lišit závažností a reaktivitou na léčbu, a jsou typicky vývojově opožděné. Glycinová encefalopatie se může také projevit jako mírnější forma s epizodickými záchvaty, ataxií, poruchami pohybu a obrnou zraku během horečnatého onemocnění. Tyto pacientky jsou také vývojově opožděné, v různé míře. V pozdější formě mají pacientky typicky normální intelektuální funkce, ale projevují se spastickou diplegií a optickou atrofií.
Ve velmi malém počtu případů byla popsána přechodná novorozenecká hyperglycinémie. Zpočátku se u těchto pacientů vyskytovaly stejné symptomy a laboratorní výsledky, jaké jsou pozorovány u klasické prezentace. Hladiny glycinu v plazmě a mozkomíšním moku se normalizují během osmi týdnů a v pěti ze šesti případů se nevyskytly žádné neurologické problémy v době sledování až do třinácti let. Jediný pacient byl v devíti měsících závažně retardovaný. Za příčinu přechodné novorozenecké hyperglicinémie je podezřelý nezralý systém štěpení glycinu v mozku a játrech.
Glycinová encefalopatie (Nonketotická hyperglycinémie) má autosomálně recesivní dědičnost.
Glycinová encefalopatie má odhadovaný výskyt 1 ku 60 000, což z ní činí druhou nejčastější poruchu metabolismu aminokyselin, hned po fenylketonurii. Je způsobena defektem v systému štěpení glycinu (GCS), který je tvořen čtyřmi podjednotkami proteinů. Každá z těchto čtyř podjednotek je kódována samostatným genem. Defekty tří z těchto čtyř genů byly spojeny s glycinovou encefalopatií.
V komplexu existuje čtvrtá jednotka, dihydrolipoamiddehydrogenáza nebo GCSL. Doposud však nebyly zjištěny žádné mutace v GCSL, které by souvisely s glycinovou encefalopatií.
Malé procento postižených jedinců nemá detekovatelnou mutaci v žádném ze tří výše uvedených genů, ale stále má vadnou enzymatickou aktivitu štěpící glycin. Předpokládá se, že tito pacienti mohou mít mutace v genech kódujících jeden z kofaktorů spojených s komplexem GCS.
Vady v GSC proteinech mohou zabránit správnému fungování komplexu nebo mohou zabránit úplnému vytvoření GCS komplexu. Pokud komplex není schopen správně odbourávat glycin, dochází k hromadění nadbytečného glycinu na toxické hladiny v tělesných orgánech a tkáních. Poškození způsobené škodlivými hladinami glycinu v mozku a mozkomíšním moku je zodpovědné za charakteristické záchvaty, dýchací obtíže, poruchy pohybu a mentální retardaci.
Tato porucha se dědí autosomálně recesivním způsobem. Termín „autosomální“ znamená, že gen spojený s poruchou se nachází na autozomu. Při autosomálně recesivním dědičném způsobu jsou zapotřebí dvě vadné kopie genu (jedna zděděná od každého rodiče), aby se dítě s poruchou narodilo. Proto každý rodič jedince s autosomálně recesivní poruchou má alespoň jednu vadnou kopii genu. U autosomálně recesivních poruch jsou jedinci pouze s jednou kopií vadného genu (heterozygoté) považováni za „nositele“ poruchy. Nositelé obvykle nevykazují známky ani příznaky poruchy.
Pro jednoduché vysvětlení NKH: NKH
Pro pomoc a rady pro ty, kteří byli postiženi NKH, navštivte: www.nkh-network.org
Glutarická acidemie typ 1 · typ 2 · Hyperlysinemie · Pipecolická acidemie · Saccharopinuria
Choroba javorového sirupu v moči · Isovalerická acidemie · Deficit 3-Methylcrotonyl-CoA karboxylázy · Deficit 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyázy · 3-Methylglutakonická acidurie 1
Carnosinemia · Histidinemia · Urocanic aciduria
Hyperprolinémie · Deficit prolinázy
Javorový sirup nemoc moči · Hypervalinemia · Deficit isobutyryl-CoA dehydrogenázy
Choroba moči javorového sirupu · Deficit beta-ketothiolázy · Deficit 2-Methylbutyryl-CoA dehydrogenázy
Hypermethioninémie · Homocystinurie · Cystathioninuria
Propionová acidemie · Methylmalonová acidemie · Deficit mutace Methylmalonyl-CoA
Deficit tetrahydrobiopterinu · Deficit 6-Pyruvoyltetrahydropterin syntázy
Tyrosinemie typu II · Tyrosinemie typu III/Hawkinsinuria · Alkaptonurie/Ochronosis · Tyrosinemie typu I
Albinismus: oční albinismus (1) · oční albinismus (Hermanského-Pudlakův syndrom) · Waardenburgův syndrom
Deficit dopamin beta hydroxylázy · reverzní: Brunnerův syndrom
Deficit N-acetylglutamát syntázy · Deficit karbamoylfosfátsyntetázy I · Deficit orgnithin-transarbamylázy/Deficit translokázy · Citrullinemie · Argininosukcinická acidurie · Argininemie
Trimethylaminurie · 2-hydroxyglutarická acidurie · Nedostatek fumarázy