Hoxí geny

Hox geny jsou skupina příbuzných genů, které určují základní strukturu a orientaci organismu.[1]

Hoxí geny jsou rozhodující pro správné umístění segmentových struktur zvířat během raného embryonálního vývoje (např. nohy, tykadla a křídla u octomilek nebo různá žebra obratlovců u lidí).

Hox geny jsou definovány jako mít –

Homeobox je 180 nukleotidů dlouhá sekvence DNA, která kóduje 60 aminokyselin dlouhou proteinovou doménu známou jako homeodomain.

Produkty Hox genů jsou známé jako Hox proteiny. Hox proteiny jsou transkripční faktory, protože jsou schopny vázat se na specifické nukleotidové sekvence na DNA zvané stimulátory, kde buď aktivují, nebo potlačují geny. Stejný Hox protein může působit jako represor u jednoho genu a aktivátor u druhého. Například u much (Drosophila melanogaster) proteinový produkt Hox genu Antennapedia aktivuje geny, které specifikují struktury 2. hrudního segmentu, který obsahuje nohu a křídlo, a potlačuje geny podílející se na tvorbě očí a antén.[3] Tudíž se nohy a křídla, ale ne oči a antény, budou tvořit všude tam, kde se nachází protein Antennapedia.
Schopnost Hox proteinů vázat DNA je dána částí proteinu označovanou jako homeodomain.

Homeodomain je 60 aminokyselin dlouhá doména vázající DNA (zakódovaná homeoboxem na DNA). Tato sekvence aminokyselin se skládá do motivu helix-turn-helix, který je stabilizován třetí helix.

Konsensuální polypeptidový řetězec je (typická pozice intronu zaznamenaná pomlčkami):[4]

RRKRTA-YTRYQLLE-LEKEFLF-NRYLTRRRIELAHSL-NLTERHIKIWFQN-RRMK-WKKEN

První nalezené geny kódující homeodohlavní proteiny byly Drosophila vývojové kontrolní geny, zejména Hom-C geny, z nichž byl odvozen název homeobox. Mnoho homeoboxových genů však nejsou homeotické geny; homeobox je sekvenční motiv, zatímco „homeotický“ je funkční popis genů, které leší struktury nebo vývojové vzory.[5]

Motiv homeodohlavního proteinu je vysoce konzervován napříč obrovskými evolučními vzdálenostmi. Kromě toho homeodomainy jednotlivých Hox proteinů obvykle vykazují větší podobnost s homeodomainy u jiných druhů než s proteiny kódovanými sousedními geny v rámci jejich vlastního Hox clusteru. Tato dvě pozorování vedla k domněnce, že Hox genové clustery se vyvinuly z jednoho Hox genu prostřednictvím tandemové duplikace a následné divergence a že prototypní Hox genové clustery obsahující nejméně sedm různých Hox genů byly přítomny u společného předka všech bilaterálních zvířat.[6]

Doporučujeme:  Eikosanoidy

Klasifikace Hox proteinů

Obecně se také předpokládá, že proteiny s vysokým stupněm sekvenční podobnosti vykazují vysoký stupeň funkční podobnosti, např. u proteinů Hox s identickými homeodomainy se předpokládá, že mají identické vlastnosti vazby DNA (pokud není známo, že by to ovlivnily další sekvence).
K identifikaci souboru proteinů mezi dvěma různými druhy, které jsou si s největší pravděpodobností co do funkce nejpodobnější, se používají klasifikační schémata. U proteinů Hox existují tři různá klasifikační schémata: na základě fylogenetické inference, na základě synenty a na základě sekvenční podobnosti.[7]

Funkční ekvivalenci takového souboru Hox proteinů lze prokázat tím, že moucha může dokonale fungovat s kuřecím Hox proteinem místo svého vlastního.[8] To znamená, že navzdory tomu, že má posledního společného předka, který žil před více než 670 miliony let,[9] daný Hox protein u kuřat a homologický gen u much jsou si natolik podobné, že si mohou vzájemně zabrat místa.

Geny regulované Hox proteiny

vyžadováno pro normální viscerální morfologii

(aktivuje dekapentaplegic)

hranice mezi horní čelistí a dolní čelistí hlavy

(potlačuje dekapentaplegii)

distální končetina, která bude tvořit číslice, karpální a tarzální kosti

monocyty (bílé krvinky), se zástavou buněčného cyklu

Enhancerové sekvence, které jsou vázány homeodomainy

Sekvence DNA, která je vázána homeodohlavním proteinem, obsahuje nukleotidovou sekvenci TAAT, přičemž 5′ terminální T je pro vazbu nejdůležitější.[15] Tato sekvence je konzervována téměř na všech místech rozpoznaných homeodomainy a pravděpodobně rozlišuje taková místa jako vazebná místa DNA. Základní páry následující po této počáteční sekvenci se používají k rozlišení mezi homeodohlavními proteiny, z nichž všechny mají podobná rozpoznávací místa. Například nukleotid následující po sekvenci TAAT je rozpoznán podle aminokyseliny na pozici 9 homeodohlavního proteinu. V mateřském proteinu Bicoid je tato pozice obsazena lysinem, který rozpoznává a váže se na nukleotid guanin. V Antennapedii je tato pozice obsazena glutaminem, který rozpoznává a váže se na adenin. Pokud je lysin v Bicoidu nahrazen glutaminem, výsledný protein rozpozná vazebná místa Antennapedie.[16]

Doporučujeme:  Zdravotnické služby

Bylo prokázáno, že vlákna mikroRNA nacházející se v hoxklastrech inhibují více předních hoxů genů („fenomén zadní prevalence“), možná proto, aby lépe vyladily svůj expresní vzorec.[18]

Bylo prokázáno, že nekódující RNA (ncRNA) je hojná v Hox clusterech. U lidí může být přítomno 231 ncRNA. Jedna z nich, HOTAIR, mlčí v trans (je přepsána z HOXC clusteru a inhibuje pozdní geny HOXD) vazbou na proteiny polykombi skupiny (PRC2).[19]

Chromatinová struktura je nezbytná pro transkripci, ale také vyžaduje, aby se shluk smyčkou dostal mimo chromozomální území.[20]

U vyšších živočichů a lidí reguluje kyselina retinová diferenciální expresi Hox genů podél anteroposteriální osy.[21] Geny na 3′ koncích Hox clusterů jsou indukovány kyselinou retinovou, což vede k expresním doménám, které se rozšiřují více anteriorně v těle ve srovnání s 5′ Hox geny, které nejsou indukovány kyselinou retinovou, což vede k expresním doménám, které zůstávají více posteriorní.

Kvantitativní PCR vykazuje několik trendů týkajících se kolinearity: systém je v equlibriu a celkový počet transkriptů závisí na počtu přítomných genů podle lineárního vztahu.[22]

Nesprávná exprese Hox genů může vést k velkým změnám v morfologii jedince. Homeotické mutace byly poprvé identifikovány v roce 1894, kdy si William Bateson všiml, že květní tyčinky se občas objevují na špatném místě; našel čtyři příklady květin, ve kterých tyčinky rostou na místě, kde běžně rostou okvětní lístky.

Koncem čtyřicátých let začal Edward Lewis studovat homeotickou mutaci na Drosophila melanogaster, která způsobovala bizarní přestavby částí těla. Mutace v genech, které kódují vývoj končetin, mohou způsobit deformaci nebo vést k smrti. Například mutace v genu Antennapedia způsobují, že se místo antény vyvinou nohy na hlavě mouchy.[23]

Dalším známým příkladem u Drosophila melanogaster je mutace genu Ultrabithorax Hox, který specifikuje 3. hrudní segment. Normálně tento segment vykazuje pár nohou a pár ohlávek (redukovaný pár křídel používaných k vyvažování). U mutanta postrádajícího funkční protein Ultrabithorax nyní 3. hrudní segment vyjadřuje stejné struktury, jaké se nacházejí na segmentu k jeho bezprostřední přední části, 2. hrudní segment, který obsahuje pár nohou a pár (plně vyvinutých) křídel. Tyto mutanty se někdy vyskytují u divokých populací much a právě tyto mutanty vedly k objevu Hox genů.

Doporučujeme:  Inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a dopaminu

U některých organismů, zejména obratlovců, jsou různé Hoxovy geny umístěny velmi blízko sebe na chromozomu ve skupinách nebo shlucích.
Zajímavé je, že pořadí genů na chromozomu je stejné jako exprese genů ve vyvíjejícím se embryu, přičemž první gen je exprimován na předním konci vyvíjejícího se organismu. Důvod této koliarity není dosud zcela objasněn. Výše uvedený diagram ukazuje vztah mezi geny a expresí proteinů u much.

Hoxové geny v různých fylách dostaly různá jména, což vedlo k nejasnostem ohledně názvosloví. Komplement Hoxových genů rodu Ecdysozoa (členovci, hlístice a tak dále) se skládá ze dvou klastrů, komplexu Antennapedia a komplexu Bithorax, které se společně označují jako HOM-C (pro Homeotický komplex). Hoxové geny v deuterostomech (echinodermech, chordách) se správně označují jako Hoxovy geny a jsou uspořádány do čtyř klastrů: Hoxa, Hoxb, Hoxc a Hoxd. Ačkoli je technicky nesprávné označovat homeotické geny v neduterostomových fylách jako „Hoxovy geny“[nutná citace], praxe používání „Hoxe“ místo „Hom-C“ je dnes přijatelná i ve vědecké literatuře.

Lidé obsahují geny Hox ve čtyřech klastrech:

Christiane Nüsslein-Volhardová a Eric F. Wieschaus identifikovali a klasifikovali 15 genů klíčového významu při určování tělesného plánu a formování tělesných segmentů octomilky Drosophila melanogaster.
Edward B. Lewis studoval další krok – Hoxové geny, které řídí vývoj larválního segmentu do konkrétního tělesného segmentu. Homeotické znamená, že něco bylo změněno na podobu něčeho jiného. Lewis našel v čase a prostoru kolinearitu mezi pořadím genů v bithoraxovém komplexu a jejich postiženými oblastmi v segmentech. Za svou práci dostali v roce 1995 Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu.