Chemická struktura isoniazidu
Isoniazid
Isoniazid (také nazývaný isonikotinyl hydrazin nebo INH) je organická sloučenina, která je lékem první volby proti tuberkulóze v prevenci a léčbě. Isoniazid se nikdy nepoužívá samostatně k léčbě aktivní tuberkulózy, protože rezistence se rychle vyvíjí.
Isoniazid se používá k léčbě mykobakteriální infekce. Byl hlášen v roce 1952 firmou Roche (s ochrannou známkou Rimifon), kdy byl poprvé lék na tuberkulózu považován za rozumný. Je dostupný ve formě tablet, sirupu a injekčních forem (podávaných intramuskulárně nebo intravenózně). Isoniazid je dostupný po celém světě, je levný a je obecně dobře snášen. Vyrábí se z kyseliny isonikotinové, která se vyrábí ze 4-methylpyridinu.
Isoniazid je proléčivo a musí být aktivován bakteriální katalázou. Aktivuje se katalázo-peroxidázovým enzymem KatG, který spojuje isonikotinový acyl s NADH za vzniku komplexu isonikotinového acylu-NADH. Tento komplex se pevně váže na ketoenoylreduktázu známou jako InhA, čímž blokuje přirozený substrát enoyl-AcpM. Tento proces inhibuje syntézu kyseliny mykolové potřebné pro mykobakteriální buněčnou stěnu.
Isoniazid dosahuje terapeutických koncentrací v séru, mozkomíšním moku (CSF) a v kasuálních granulomech. Isoniazid je metabolizován v játrech prostřednictvím acetylace. Existují dvě formy enzymu zodpovědného za acetylaci, takže někteří pacienti metabolizují lék rychleji než jiní. Poločas je tedy bimodální s vrcholy za 1 hodinu a 3 hodiny u americké populace. Metabolity jsou vylučovány močí. V případě selhání ledvin není obvykle nutné upravovat dávky.
Isoniazid je baktericidní k rychle se dělícím mykobakteriím, ale je bakteriostatický, pokud mykobakterie pomalu roste.
Standardní dávka isoniazidu u dospělých je 5 mg/kg/den (max. 300 mg denně). Při přerušovaném předepisování (dvakrát nebo třikrát týdně) je dávka 15 mg/kg (max. 900 mg denně). Pacienti s pomalou clearance léku (prostřednictvím acetylace, jak je popsáno výše) mohou potřebovat snížené dávky, aby se předešlo toxicitě.
Nežádoucí účinky zahrnují vyrážku, abnormální testy jaterních funkcí, hepatitidu, sideroblastickou anémii, periferní neuropatii, mírné účinky na centrální nervový systém (CNS), lékové interakce vedoucí ke zvýšení hladin fenytoinu (Dilantin) nebo disulfiramu (Antabuse) a nezvladatelné záchvaty (status epilepticus).
Periferní neuropatie a účinky na CNS jsou spojeny s užíváním isoniazidu a jsou způsobeny deplecí pyridoxinu (vitamín B6), ale v dávkách 5 mg/kg jsou méně časté. Osobám s onemocněními, u kterých je neuropatie častá (např. diabetes, uremie, alkoholismus, malnutrice, infekce HIV), stejně jako těhotným ženám a osobám se záchvatovitou poruchou, může být podáván pyridoxin (vitamín B6) (10-50 mg/den) s isoniazidem.
Hepatotoxicitě je možné se vyhnout pečlivým klinickým sledováním pacienta, zejména nauzeou, zvracením, bolestmi břicha a chutí k jídlu. Isoniazid je metabolizován játry zejména acetylací a dehydrazinací. Předpokládá se, že N-acetylhydrazinový metabolit je zodpovědný za hepatotoxické účinky pozorované u pacientů léčených isoniazidem. Rychlost acetylace je geneticky dána. Přibližně 50% černochů a bělochů jsou pomalí inaktivátoři; většina Inuitů a Asiatů jsou rychlí inaktivátoři. Poločas v rychlých acetylatorech je 1 až 2 hodiny, zatímco v pomalých acetylatorech 2 až 5 hodin. Eliminace je do značné míry nezávislá na funkci ledvin, nicméně poločas může být prodloužen při onemocnění jater. Neprokázalo se, že by rychlost acetylace významně měnila účinnost isoniazidu. Nicméně pomalá acetylace může vést k vyšším koncentracím v krvi při chronickém podávání léku, se zvýšeným rizikem toxicity. Isoniazid a jeho metabolity jsou vylučovány močí, přičemž 75 až 95% dávky je vyloučeno během 24 hodin. Malé množství je také vylučováno ve slinách, sputu a výkalech. Isoniazid je odstraňován hemodialýzou a peritoneální dialýzou.
S užíváním isoniazidu byly spojovány bolest hlavy, špatná koncentrace, špatná paměť a deprese. Četnost těchto nežádoucích účinků není známa a souvislost s isoniazidem není dobře potvrzena. Přítomnost těchto příznaků není často invalidizující a rozhodně není důvodem k ukončení léčby isoniazidem; pacient by měl být důrazně vyzván, aby pokračoval v léčbě navzdory těmto příznakům. Pacientovi je třeba vysvětlit, že újma způsobená neužíváním isoniazidu výrazně převažuje nad problémy vyplývajícími z těchto příznaků.
Léčba INH sníží účinnost hormonální antikoncepce v kombinaci s Rifampinem.