Janus kináza (JAK) je rodina intracelulárních, non-receptorových tyrosin kináz, které přenášejí cytokiny zprostředkované signály přes JAK-STAT dráhu. Původně byly pojmenovány „jen další kináza“ 1 a 2 (protože to byly jen dva z velkého počtu objevů v síti kináz na bázi PCR), ale nakonec byly publikovány jako „Janus kináza“. Jméno je převzato od římského boha začátků a konců Janus, protože JAK mají dvě téměř identické domény přenášející fosfáty. Jedna doména vykazuje aktivitu kinázy, zatímco druhá negativně reguluje aktivitu kinázy první.
Přehled signálních transdukčních drah podílejících se na apoptóze.
Čtyři členové rodiny JAK jsou:
Transgenní myši, které nevyjadřují JAK1, mají vadnou odpověď na některé cytokiny, například interferon-gama. JAK1 a JAK2 se podílejí na signalizaci interferonu typu II (interferon-gama), zatímco JAK1 a TYK2 se podílejí na signalizaci interferonu typu I. Myši, které nevyjadřují TYK2, mají vadnou funkci přirozených zabijáckých buněk.
Obecné funkce rodiny JAK
Systém JAK-STAT se skládá ze tří hlavních složek: (1) receptor (zelený), který proniká buněčnou membránou, (2) Janus kináza (JAK) (žlutá), která je vázána na receptor a (3) Signal Transducer a aktivátor transkripce (STAT) (modrý), který přenáší signál do jádra a DNA. Červené tečky jsou fosfáty. Poté, co se cytokin naváže na receptor, JAK přidá fosfát do (fosforyluje) receptoru. To přitahuje STAT proteiny, které jsou také fosforylovány a vážou se na sebe, čímž tvoří dvojici (dimer). Dimor se přesune do jádra, naváže se na DNA a způsobí transkripci genů. Enzymy, které přidávají fosfátové skupiny, se nazývají proteinkinázy.
Vzhledem k tomu, že členové rodiny cytokinových receptorů typu I a typu II nemají žádnou katalytickou kinázovou aktivitu, spoléhají na to, že rodina tyrosinkináz JAK fosforyluje a aktivuje navazující proteiny zapojené do jejich signálních transdukčních drah. Receptory existují jako párové polypeptidy, tedy vykazují dvě intracelulární domény pro transdukci signálu. JAK asociují s prolinem bohatou oblastí v každé intracelulární doméně, která sousedí s buněčnou membránou a nazývá se box1/box2 oblast. Poté, co se receptor asociuje s příslušným cytokinem/ligandem, prochází konformační změnou, čímž se oba JAK přibližují natolik, že se vzájemně fosforylují. JAK autofosforylace indukuje konformační změnu v sobě, což jí umožňuje transdukovat intracelulární signál další fosforylací a aktivací transkripčních faktorů zvaných STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription, neboli Signal Transduction And Transcription). Aktivované STAT se disociují z receptoru a vytvářejí dimery před translokací do buněčného jádra, kde regulují transkripci vybraných genů.
Některé příklady molekul, které používají signalizační dráhu JAK/STAT, jsou kolonie stimulující faktor, prolaktin, růstový hormon a mnoho cytokinů.
Inhibitory JAK jsou ve vývoji pro léčbu lupénky, revmatoidní artritidy, pravé polycythemie, esenciální trombocythemie a myeloidní metaplazie s myelofibrózou.
Doménová struktura Janus kináz, JH = JAK homologická doména
JAK mají velikost od 120 do 140 kDa a mají sedm definovaných oblastí homologie nazývaných Janusova homologická doména 1 až 7 (JH1-7). JH1 je kinázová doména důležitá pro enzymatickou aktivitu JAK a obsahuje typické znaky tyrosinkinázy, jako jsou konzervované tyrosiny nezbytné pro aktivaci JAK (např. Y1038/Y1039 v JAK1, Y1007/Y1008 v JAK2, Y980/Y981 v JAK3 a Y1054/Y1055 v Tyk2). Fosforylace těchto duálních tyrosinů vede ke konformačním změnám v JAK proteinu pro usnadnění vazby substrátu. JH2 je „pseudokinázová doména“, doména strukturálně podobná tyrosinkináze a nezbytná pro normální kinázovou aktivitu, přesto postrádá enzymatickou aktivitu. Tato doména se může podílet na regulaci aktivity JH1 a byla pravděpodobně duplikací JH1 domény, která prošla mutační post-duplikací. JH3-JH4 domény JAK sdílejí homologii s Src-homologickými-2 (SH2) doménami. Aminoterminální (NH2) konec (JH4-JH7) Jakse se nazývá FERM doména (zkratka pro pásmo 4.1 ezrin, radixin a moesin); tato doména se také nachází v rodině fokální adhezní kinázy (FAK) a podílí se na asociaci JAKs s cytokinovými receptory a/nebo jinými kinázami.