Leptin je 16 kDa proteinový hormon, který hraje klíčovou roli v regulaci příjmu a výdeje energie, včetně regulace chuti k jídlu a metabolismu.
Účinky leptinu byly pozorovány při studiu mutantních obézních myší, které vznikly náhodně v myší kolonii v Jacksonově laboratoři v roce 1950. Tyto myši byly masivně obézní a hyperfágní. Samotný leptin byl objeven v roce 1994 Jeffrey M. Friedmanem a jeho týmem na Rockefellerově univerzitě na základě studia těchto mutantních myší. Gen Ob(Lep) (Ob znamená obézní a Lep leptin) se u člověka nachází na 7. chromozomu. Leptin je produkován tukovou tkání a interaguje se šesti typy receptorů (LepRa-LepRf). LepRb je jediná izoforma receptoru, která obsahuje aktivní intracelulární signální domény. Tento receptor je přítomen v řadě hypotalamických jader, kde uplatňuje své účinky. Důležité je, že leptin se váže na ventrální mediální jádro hypotalamu, známé jako „centrum sytosti“. Vazba leptinu na toto jádro signalizuje mozku, že se tělo dostatečně najedlo – pocit sytosti. Velmi malá skupina lidí, většinou pocházející z inbredních populací, je také mutantní pro gen leptinu. Tito lidé jedí téměř neustále a do sedmi let mohou mít nadváhu více než 45 kg.
Hladiny cirkulujícího leptinu tak mozku poskytují údaje o zásobách energie pro účely regulace chuti k jídlu a metabolismu. Leptin působí tak, že inhibuje aktivitu neuronů, které obsahují neuropeptid Y (NPY) a peptid související s agouti (AgRP), a zvyšuje aktivitu neuronů exprimujících α-melanocyty stimulující hormon (α-MSH). Neurony NPY jsou klíčovým prvkem v regulaci chuti k jídlu; malé dávky NPY vstříknuté do mozku pokusných zvířat stimulují krmení, zatímco selektivní zničení neuronů NPY u myší způsobuje jejich anorexii. Naopak α-MSH je důležitým mediátorem sytosti a rozdíly v genu pro receptor, na který α-MSH v mozku působí, jsou spojeny s obezitou u lidí.
Leptin je také regulován (směrem dolů) melatoninem během noci. PMID 15311999
Leptin jako signál adipozity
Dosud splňují kritéria signálu adipozity pouze leptin a inzulin:
Není známo, zda leptin musí překonat hematoencefalickou bariéru, aby se dostal k receptorovým neuronům, protože hematoencefalická bariéra v oblasti střední eminence, v jejíž blízkosti se nacházejí neurony NPY v arcuate nucleus, poněkud chybí. Pokud skutečně překračuje hematoencefalickou bariéru, není známo, zda k tomu dochází aktivním nebo pasivním procesem. Obecně se předpokládá, že leptin by mohl do mozku vstupovat v choroidálním plexu, kde je intenzivní exprese určité formy molekuly leptinového receptoru, která by mohla fungovat jako transportní mechanismus.
Jakmile se leptin naváže na receptor Ob-Rb, aktivuje molekulu stat3, která je fosforylována a putuje do jádra, aby pravděpodobně způsobila změny v genové expresi. Jedním z hlavních účinků na genovou expresi je snížení exprese endokanabinoidů, které jsou kromě mnoha jiných funkcí zodpovědné za zvyšování chuti k jídlu. Existují i další intracelulární dráhy aktivované leptinem, ale o jejich fungování v tomto systému se toho ví méně. Bylo prokázáno, že v reakci na leptin se receptorové neurony přestavují a mění se počet a typy synapsí, které na ně působí.
Přestože leptin je cirkulující signál, který snižuje chuť k jídlu, obézní lidé mají obecně neobvykle vysokou koncentraci leptinu v oběhu. Říká se, že tito lidé jsou vůči účinkům leptinu rezistentní, podobně jako jsou lidé s cukrovkou 2. typu rezistentní vůči účinkům inzulínu. Obezita tedy vzniká, když lidé dlouhodobě přijímají více energie, než kolik jí spotřebují, a tento nadměrný příjem potravy není řízen signály hladu, k němuž dochází navzdory signálům proti chuti k jídlu z cirkulujícího leptinu. Vysoké trvalé koncentrace leptinu ze zvětšených tukových zásob vedou k tomu, že buňky reagující na leptin se stávají desenzitizovanými.
U myší je leptin rovněž nezbytný pro plodnost samců a samic. U savců obecně, a u lidí zvláště, je pohlavní dospívání u samic spojeno s kritickou hladinou tělesného tuku. Když hladina tuku klesne pod tuto hranici (jako při anorexii), ovariální cyklus se zastaví a samice přestanou menstruovat.
Leptin je také silně spojen s angiogenezí, protože zvyšuje hladinu VEGF.
Leptin je produkován placentou Hladina leptinu se během těhotenství zvyšuje a při porodu klesá. Leptin je také exprimován v mebránách plodu a děložní tkáni. Kontrakce děložní svaloviny jsou leptinem inhibovány.
Profesor Cappuccio z University of Warwick nedávno zjistil, že krátká doba spánku může vést k obezitě, a to v důsledku zvýšení chuti k jídlu prostřednictvím hormonálních změn. Nedostatek spánku produkuje ghrelin, který kromě jiných účinků stimuluje chuť k jídlu a vytváří méně leptinu, který kromě mnoha jiných účinků zvyšuje chuť k jídlu.
Vedle biomarkeru tělesného tuku odráží sérové hladiny leptinu také individuální energetickou bilanci. Několik studií prokázalo, že hladovění nebo dodržování diety VLCD snižuje hladinu leptinu (Dubuc Metabolism 1998; Pratley Am J Physiol 1996; Weigle, J Clin Endocrinol 1997). Je možné, že krátkodobě je leptin ukazatelem energetické rovnováhy. V souladu s evolucí je tento systém citlivější na hladovění než na překrmování (J Clin Endocr Metab, Chinchance 2000), tj. hladina leptinu se po překrmování výrazně nezvyšuje. Je možné, že dynamika leptinu v důsledku akutní změny energetické bilance souvisí s chutí k jídlu a případně s příjmem potravy. I když se jedná o novou hypotézu, již některé údaje tuto hypotézu podporují (Keim, AM J Clin Nutr 1998; Mars Int J Obesity, 2006).
GnRH – TRH – Dopamin – CRH – GHRH/Somatostatin – hormon koncentrující melanin
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) – prolaktin – POMC (CLIP, ACTH, MSH, endorfiny, lipotropin) – GH
Kůra nadledvin: aldosteron – kortizol – DHEA Dřeň nadledvin: adrenalin – noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) – kalcitonin Příštítná tělíska: PTH
Testis: testosteron – AMH – inhibin
Vaječníky: estradiol – progesteron – aktivin a inhibin – relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG – HPL – estrogen – progesteron
Pankreas: glukagon – inzulín – amylin – somatostatin – pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) – Thymopoietin – Thymulin
Trávicí soustava: Žaludek: gastrin – ghrelin – dvanáctník: Játra/ostatní: CCK – inkretiny (GIP, GLP-1) – sekretin – motilin – VIP – Ileum: enteroglukagon -peptid YY – Játra/ostatní: Játra/játra/játra: inzulinu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Tuková tkáň: leptin – adiponektin – rezistin
Ledviny: JGA (renin) – peritubulární buňky (EPO) – kalcitriol – prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
NGF, BDNF, NT-3 odvozené od cíle