Amanita muscaria, ze které byl muskarin izolován
Acetylcholin – přirozený agonista muskarinových a nikotinových receptorů.
Muskarin – agonista používaný k rozlišení mezi těmito dvěma třídami receptorů. V těle se běžně nevyskytuje.
Muskarinové receptory jsou ty membránově vázané acetylcholinové receptory, které jsou citlivější na muskarin než na nikotin. Ty, u nichž je opak pravdou, jsou známé jako nikotinové acetylcholinové receptory. Muskarin i nikotin jsou alkaloidy. Mnoho léků a dalších látek (například pilokarpin a skopolamin) působí jako agonisté nebo antagonisté pouze muskarinových nebo pouze nikotinových receptorů, což činí toto rozlišení užitečným.
Sympatické a parasympatické postgangliové: regenerační receptory
ACh se vždy používá jako přenašeč v rámci autonomního ganglionu. Nikotinické receptory na postgangliovém neuronu jsou zodpovědné za počáteční rychlou depolarizaci (Fast EPSP) tohoto neuronu. V důsledku toho jsou nikotinové receptory často uváděny jako receptor na postgangliových neuronech v ganglionu. Nicméně následná hyperpolarizace (IPSP) a pomalá depolarizace (Slow EPSP), které představují zotavení postgangliového neuronu ze stimulace, jsou ve skutečnosti zprostředkovány muskarinovými receptory, typy M2 a M1 (pojednáno později).
Presynapticky v rámci postgangliových neuronů
Další rolí těchto receptorů je spojení inervované tkáně a postgangliového neuronu v parasympatickém dělení autonomního nervového systému. Zde se acetylcholin opět používá jako neurotransmiter a muskarinové receptory tvoří hlavní receptory na inervované tkáni. Kromě toho se muskarinové acetylcholinové receptory pre-synapticky na postgangliovém neuronu vážou na uvolněný acetylcholin a regulují odpověď postgangliového neuronu.
Mezi postgangliovými neurony a inervovanou tkání
Naproti tomu tento spoj v sympatickém dělení nemá tendenci používat acetylcholin jako neurotransmiter (místo toho se používá norepinefrin), a proto se nejedná ani o muskarinové ani nikotinové receptory, ale spíše o adrenergní α1 a β1 receptory. Velmi málo částí sympatického systému používá cholinergní receptory (potní žlázy jsou jednou z mála výjimek). V těchto případech jsou receptory muskarinového typu. Sympatický nervový systém má také jednotlivé nervy končící na chromafinových buňkách v adrenální dřeni, které vylučují epinefrin a norepinefrin do krevního řečiště. Acetylcholin se používá jako neurotransmiter a receptor je nikotinového typu. Somatický nervový systém používá acetylcholin na spojnici mezi svým jedním periferním nervem a inervovanou tkání, také nikotinového typu.
Ve vyšší centrální nervové soustavě
Muskarinové acetylcholinové receptory jsou také přítomny a distribuovány v celém centrálním nervovém systému, v postsynaptických a pre-synaptických pozicích. Existují také některé důkazy o postsynaptických receptorech na sympatických neuronech, které umožňují parasympatickému nervovému systému inhibovat sympatické účinky.
Na presynaptické membráně neuromuskulárního spojení
Dnes je známo, že se objevují i na presynaptické membráně somatických neuronů v neuromuskulárním spojení, kde se podílejí na regulaci uvolňování acetylcholinu.
Forma muskarinových receptorů
Muskarinové acetylcholinové receptory patří do třídy metabotropních receptorů, které využívají G proteiny jako svůj signalizační mechanismus. Je známo, že existuje velké množství těchto receptorů spřažených s G proteinem pro neurotransmitery, hormony a další látky. G proteiny jsou také přítomny v buňkách detekujících chuť a vůni, v sítnici a v mnoha dalších systémech.
U takových receptorů se signální molekula (ligand) váže na receptor, který má sedm transmembránových oblastí, v tomto případě je ligand ACh. Tento receptor se váže na intracelulární proteiny, známé jako G proteiny, které zahajují informační kaskádu uvnitř buňky.
Oproti tomu nikotinové receptory používají pro signalizaci iontově řízený mechanismus. Dostatečné ligandy způsobí otevření iontového kanálu, který vyplní (nebo evakuuje) buňku konkrétního iontu.
Mezitím genetici a molekulární biologové charakterizovali pět genů, které zřejmě kódují muskarinové receptory, pojmenované m1-m5 (malé písmeno m; žádné dolní číslo). První čtyři kódy pro farmakologické typy M1-M4. Pátý, m5, odpovídá podtypu receptoru, který nebyl farmakologicky detekován. m1 a m2 byly určeny na základě částečného sekvenování proteinů M1 a M2 receptorů, ostatní byly nalezeny hledáním homologie, za použití bioinformatických technik.
G proteiny obsahují alfa podjednotku, která je kritická pro fungování receptorů. Tyto podjednotky mohou mít řadu forem. Existují čtyři široké třídy forem G-proteinu, Gs, Gi, Gq a G12/13. Muskarinové receptory se liší v G proteinu, na který jsou vázány, s určitou korelací podle typu receptoru. G proteiny jsou také klasifikovány podle jejich citlivosti na cholera toxin (CTX) a pertusový toxin (PTX, černý kašel). Gs a některé podtypy Gi (Gαt a Gαg) jsou postižitelné CTX. Pouze Gi je postižitelný PTX, s výjimkou jednoho podtypu Gi (Gαz), který je imunní. Také pouze při navázání s agonistou se ty G proteiny, které jsou normálně citlivé na PTX, stanou také citlivé na CTX.
Různé G-proteinové podjednotky působí odlišně na sekundární posly, regulují fosfolipázy, snižují cAMP a tak dále.
Vzhledem k silným korelacím k typu muskarinových receptorů jsou CTX a PTX užitečnými experimentálními nástroji při zkoumání těchto receptorů.
Tento receptor je nalezen jako mediátor pomalé EPSP na gangliu v postgangliovém nervu, je běžný v exokrinních žlázách a v CNS.
Nalézá se převážně ve vazbě na G proteiny třídy Gq, které využívají jako signální dráhu upregulaci fosfolipázy C, a tedy inositol trisfosfátu a intracelulárního vápníku. Takto vázaný receptor by nebyl citlivý na CTX nebo PTX. Ukázalo se však, že Gi (způsobující následný pokles cAMP) a Gs (způsobující zvýšení cAMP) se také podílejí na interakcích v určitých tkáních, a tak by byly citlivé na PTX, respektive CTX.
M2 muskarinové receptory se nacházejí v srdci, kde zpomalují srdeční tep na normální sinusový rytmus po stimulačních účincích sympatického nervového systému, a to zpomalováním rychlosti depolarizace. Snižují také kontraktilní síly síňového srdečního svalu a snižují rychlost vedení atrioventrikulárního uzlu (AV uzel). Nemají však žádný vliv na kontraktilní síly komorového svalu.
M2 muskarinové receptory působí prostřednictvím receptoru typu Gi, který způsobuje pokles cAMP v buňce, což obecně vede k inhibičním účinkům.
M3 muskarinové receptory se nacházejí na mnoha místech v těle. Nacházejí se v hladkém svalstvu cév, stejně jako v plicích. Protože je M3 receptor spřažen s Gq a zprostředkovává zvýšení intracelulárního vápníku, typicky způsobuje zúžení hladkého svalstva, jaké bylo pozorováno při bronchokonstrikci. Pokud však jde o vaskulaturu, aktivace M3 na cévních endoteliálních buňkách způsobuje zvýšenou syntézu oxidu dusnatého, který difunduje do přilehlých cévních buněk hladkého svalstva a způsobuje jejich uvolnění, čímž vysvětluje paradoxní účinek parasympatomimetik na cévní tonus a bronchiolární tonus. Přímá stimulace hladkého svalstva cév M3 totiž zprostředkovává zúžení cév v patologiích, kdy dochází k narušení cévního endotelia.
Receptory M3 jsou také umístěny v mnoha žlázách, které pomáhají stimulovat sekreci ve slinných žlázách a dalších tělních žlázách.
Stejně jako M1 muskarinový receptor jsou M3 receptory G proteiny třídy Gq, které upregulují fosfolipázu C a tudíž inositol trisfosfát a intracelulární vápník jako signální dráhu.
Receptory M4 se nacházejí v CNS.
Receptory působí prostřednictvím Gi receptorů na snížení cAMP v buňce, a tím vyvolávají obecně inhibiční účinky.
Umístění receptorů M5 není známo.
Stejně jako muskarinové receptory M1 a M3 jsou receptory M5 spojeny s G proteiny třídy Gq, které upregulují fosfolipázu C a tudíž inositol trisfosfát a intracelulární vápník jako signální dráhu.