Low-density lipoprotein (LDL) je typ lipoproteinu, který transportuje cholesterol a triglyceridy z jater do periferních tkání. LDL je jednou z pěti hlavních skupin lipoproteinů; tyto skupiny zahrnují chylomikrony, velmi low-density lipoprotein (VLDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), low-density lipoprotein a high-density lipoprotein (HDL), ačkoli byly navrženy některé alternativní organizační schémata. Podobně jako všechny lipoproteiny, LDL umožňuje tukům a cholesterolu pohybovat se ve vodním roztoku krevního řečiště. LDL také reguluje syntézu cholesterolu v těchto místech. Běžně se objevuje v lékařském prostředí jako součást cholesterolového krevního testu, a protože vysoké hladiny LDL cholesterolu mohou signalizovat zdravotní problémy, jako je kardiovaskulární onemocnění, je někdy nazýván „špatný cholesterol“ (na rozdíl od HDL, který je často označován jako „dobrý cholesterol“ nebo „zdravý cholesterol“).
Každá nativní LDL částice obsahuje jednu molekulu apolipoproteinu B-100 (Apo B-100, bílkovina se zbytky 4536 aminokyselin), která cirkuluje mastné kyseliny a udržuje je rozpustné ve vodném prostředí. Kromě toho má LDL vysoce hydrofobní jádro složené z polynenasycené mastné kyseliny známé jako linoleát a asi 1500 esterifikovaných molekul cholesterolu. Toto jádro je obklopeno slupkou fosfolipidů a nesterifikovaného cholesterolu a také jedinou kopií velké bílkoviny B-100 (514 kD). LDL částice mají průměr přibližně 22 nm a hmotnost asi 3 miliony daltonů, ale protože LDL částice obsahují měnící se počet mastných kyselin, mají ve skutečnosti rozložení hmotnosti a velikosti.
LDL částice se liší velikostí a hustotou a studie ukázaly, že vzorec, který má více malých hustých LDL částic – nazývaný „vzorec B“ – se rovná vyššímu rizikovému faktoru pro ischemickou chorobu srdeční (CHD) než vzorec s více většími a méně hustými LDL částicemi („vzorec A“). Je to proto, že menší částice jsou snadněji schopny proniknout do endotelu. „Vzorec I“, znamenající „meziprodukt“, znamená, že většina LDL částic je velikostí velmi blízká normálním mezerám v endotelu (26 nm).
Korespondence mezi vzorkem B a CHD byla některými lidmi z lékařské komunity naznačována jako silnější než korespondence mezi LDL číslem naměřeným ve standardním testu profilu lipidů. Testy na měření těchto vzorků podtypů LDL byly dražší a nebyly široce dostupné, takže běžný test profilu lipidů byl používán častěji.
Byla také zaznamenána korespondence mezi vyššími hladinami triglyceridů a vyššími hladinami menších, hustších částic LDL a střídavě nižšími hladinami triglyceridů a vyššími hladinami většího, méně hustého LDL.
S pokračujícím výzkumem, snižujícími se náklady, větší dostupností a širším přijetím dalších metod analýzy „lipoproteinové podtřídy“, včetně NMR spektroskopie, výzkumné studie nadále ukazují silnější korelaci mezi klinicky zjevnou kardiovaskulární příhodou u člověka a kvantitativně naměřenými koncentracemi částic.
Když buňka potřebuje cholesterol, syntetizuje potřebné LDL receptory a vkládá je do plazmatické membrány. LDL receptory volně difundují, dokud se nespojí s klathrinem potaženými jámami. LDL částice v krevním oběhu se vážou na tyto extracelulární LDL receptory. Klathrinem potažené jámy pak tvoří váčky, které jsou endocytovány do buňky.
Poté, co se zbaví klathrinového obalu, vezikuly dopraví LDL a jejich receptory do časných endosomů, na pozdní endosomy do lysosomů. Zde jsou estery cholesterolu v LDL hydrolyzovány. LDL receptory jsou recyklovány zpět do plazmatické membrány.
Vzhledem k tomu, že LDL transportují cholesterol do tepen a mohou se tam udržet arteriálními proteoglykany, které zahajují tvorbu plaků, jsou zvýšené hladiny spojeny s aterosklerózou, a tedy srdečním infarktem, cévní mozkovou příhodou a onemocněním periferních cév. Z tohoto důvodu je cholesterol uvnitř LDL lipoproteinů často nazýván „špatným“ cholesterolem. To je chybné pojmenování. Cholesterol transportovaný na LDL je stejný jako cholesterol transportovaný na jiných lipoproteinových částicích. Samotný cholesterol není „špatný“; spíše je to způsob a místo transportu cholesterolu a v jakém množství v průběhu času, které způsobuje nežádoucí účinky. [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Rostoucí množství důkazů odhalilo, že koncentrace a velikost LDL částic souvisí silněji se stupněm progrese aterosklerózy než koncentrace cholesterolu obsaženého ve všech LDL částicích. Nejzdravější vzorec, i když poměrně vzácný, je mít malé množství velkých LDL částic a žádné malé částice. Mít malé LDL částice, i když běžné, je nezdravý vzorec; vysoké koncentrace malých LDL částic (i když potenciálně nesoucí stejný celkový obsah cholesterolu jako nízká koncentrace velkých částic) koreluje s mnohem rychlejším růstem ateromu, progresí aterosklerózy a dřívějšími a závažnějšími kardiovaskulárními chorobami a úmrtím.
LDL vzniká tak, že VLDL lipoproteiny ztrácejí triglycerid působením lipoproteinové lipázy (LPL) a stávají se menšími a hustšími, obsahují vyšší podíl cholesterolu.
Dědičnou formou vysoké hladiny LDL je familiární hypercholesterolemie (FH). Zvýšená hladina LDL se nazývá hyperlipoproteinemie typu II (podle datované Fredricksonovy klasifikace).
LDL představuje riziko pro kardiovaskulární onemocnění, pokud napadne endotel a oxiduje, protože oxidovaná forma je snáze zachycena proteoglykany. Komplexní soubor biochemických reakcí reguluje oxidaci LDL, především stimulovanou přítomností volných radikálů v endotelu. Oxid dusnatý tento oxidační proces katalyzovaný L-argininem reguluje. Odpovídajícím způsobem, pokud jsou v endotelu vysoké hladiny asymetrického dimethylargininu, je inhibována produkce oxidu dusnatého a dochází k větší oxidaci LDL.[citace potřeba]
Mevalonátová dráha slouží jako základ pro biosyntézu mnoha molekul, včetně cholesterolu. Podstatnou složkou dráhy je enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktáza (HMG CoA reduktáza).
Farmaceutické
Užívání statinů (inhibitory HMG-CoA reduktázy) je účinné proti vysokým hladinám LDL cholesterolu. Statiny inhibují enzym HMG-CoA reduktázu v játrech, což je rychlost limitující krok syntézy cholesterolu. Ke kompenzaci snížené dostupnosti cholesterolu se zvyšuje syntéza LDL receptorů , což vede ke zvýšené clearance LDL z krve.
Klofibrát je účinný při snižování hladiny cholesterolu, ale je spojován s významně zvýšenou úmrtností na rakovinu a mrtvici, a to i přes sníženou hladinu cholesterolu.
Niacin (B3) snižuje LDL selektivní inhibicí jaterní diacyglycerol acyltransferázy 2, snižuje syntézu triglyceridů a sekreci VLDL prostřednictvím receptorů HM74 a HM74A nebo GPR109A.
Tokotrienoly, zejména δ- a γ-tokotrienoly, se ukázaly být účinnými nutričními látkami při léčbě vysoké hladiny cholesterolu v nedávných výzkumných programech. Zejména se zdá, že γ-tokotrienol působí na specifický enzym zvaný 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza (HMG-CoA reduktáza) a potlačuje tvorbu tohoto enzymu, což vede k tomu, že jaterní buňky produkují méně cholesterolu. Tento pokles hladiny LDL v játrech způsobuje zvýšení hladiny LDL receptoru v játrech, což dále snižuje hladinu LDL v plazmě, protože je přijímán játry.
Dietní
Inzulin indukuje aktivitu HMG-CoA reduktázy, zatímco glukagon ji snižuje. Zatímco tvorba glukagonu je stimulována požitím bílkovin v potravě, tvorba inzulinu je stimulována sacharidy v potravě. Vzestup inzulinu je obecně určen trávením sacharidů na glukózu a následným zvýšením hladiny glukózy v séru. Hladiny glukagonu jsou velmi nízké, pokud jsou hladiny inzulinu vysoké.
Ketogenní dieta může mít podobnou odpověď jako užívání niacinu (snížená LDL a zvýšená HDL) prostřednictvím beta-hydroxybutyrátu, ketonového těla, spojujícího receptor pro niacin (HM74A).
Snížení koncentrace triglyceridů v krvi pomáhá snižovat množství LDL, protože VLDL se v krevním řečišti přeměňuje na LDL.
Fruktóza, složka sacharózy stejně jako kukuřičný sirup s vysokým obsahem fruktózy, zvyšuje tvorbu jaterního VLDL.
Význam antioxidantů
Protože se zdá, že LDL je neškodný, dokud není oxidován volnými radikály, předpokládá se, že požití antioxidantů a minimalizace expozice volným radikálům může snížit podíl LDL na ateroskleróze, ačkoli výsledky nejsou přesvědčivé.
Chemická měření koncentrace lipidů jsou již dlouho nejpoužívanějším klinickým měřením, ne proto, že by měla nejlepší korelaci s individuálním výsledkem, ale proto, že tyto laboratorní metody jsou méně nákladné a široce dostupné. Nicméně přibývá důkazů a uznání hodnoty sofistikovanějších měření. Abych byl konkrétní, LDL počet částic (koncentrace) a v menší míře i velikost vykázaly mnohem užší korelaci s aterosklerotickou progresí a kardiovaskulárními příhodami, než jaká je získána pomocí chemických měření celkové koncentrace LDL obsažené v částicích. Koncentrace LDL cholesterolu může být nízká, přesto je počet LDL částic vysoký a výskyt kardiovaskulárních příhod je vysoký. Také koncentrace LDL cholesterolu může být relativně vysoká, přesto je počet LDL částic nízký a kardiovaskulární příhody jsou také nízké. Pokud je koncentrace LDL částic sledována v porovnání s výskytem příhod, mnoho dalších statistických korelátů kardiovaskulárních příhod, jako je diabetes mellitus, obezita a kouření, ztrácí velkou část své další prediktivní síly.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Lipidový profil neměří hladinu LDL přímo, ale místo toho ji odhaduje pomocí Friedewaldovy rovnice
pomocí hladin jiného cholesterolu, jako je HDL:
Tato metoda má svá omezení, především to, že vzorky musí být získány po 12 až 14 hodinách půstu a že LDL-C nelze vypočítat, pokud je hladina triglyceridu v plazmě >4,52 mmol/l (400 mg/dl). Dokonce i při hladinách LDL-C 2,5 až 4,5 mmol/l je tento vzorec považován za nepřesný.
Pokud jsou hladiny celkového cholesterolu i triglyceridů zvýšené, lze použít upravený vzorec.
Tento vzorec poskytuje aproximaci s reálnou přesností pro většinu lidí, za předpokladu, že krev byla odebrána po hladovění asi 14 hodin nebo déle. (Koncentrace LDL částic a v menší míře jejich velikost má však mnohem užší korelaci s klinickým výsledkem než obsah cholesterolu s LDL částicemi, i když odhad LDL-C je přibližně správný.)
V USA American Heart Association, NIH a NCEP poskytují soubor pokynů pro hladinu LDL-cholesterolu nalačno, odhadovanou nebo měřenou, a riziko srdečních onemocnění. Od roku 2003 byly tyto pokyny:
Tyto pokyny byly založeny na cíli pravděpodobně snížit úmrtnost na kardiovaskulární onemocnění na méně než 2 až 3 % ročně nebo méně než 20 až 30 % každých 10 let. Všimněte si, že 100 není považováno za optimální; méně než 100 je optimální, i když není specifikováno, o kolik méně.
Postupem času, s přibývajícím klinickým výzkumem, se tyto doporučené hladiny stále snižují, protože snížení LDL, včetně abnormálně nízkých hladin, bylo nejúčinnější strategií pro snížení kardiovaskulární úmrtnosti ve velkých dvojitě zaslepených, randomizovaných klinických studiích; mnohem účinnější než koronární angioplastika/stenting nebo bypass chirurgie.
Například pro lidi se známými chorobami aterosklerózy jsou v aktualizovaných doporučeních American Heart Association, NIH a NCEP z roku 2004 sníženy hladiny LDL na méně než 70 mg/dl, blíže neurčeno, o kolik nižší. Z výsledků vícenásobných humánních farmakologických studií na snížení LDL[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] bylo odhadnuto, že LDL by měla být snížena na přibližně 50, aby se snížila četnost kardiovaskulárních příhod na téměř nulu. Pro srovnání, z panelových populačních studií sledujících progresi chování souvisejícího s aterosklerózou od raného dětství do dospělosti[Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text] bylo zjištěno, že obvyklá hladina LDL v dětství, před vznikem tukových pruhů, je přibližně 35 mg/dl. Všechny výše uvedené hodnoty se však vztahují k chemickým měřítkům koncentrace lipidů/cholesterolu v rámci LDL, nikoli koncentrací LDLipoproteinu, což pravděpodobně není lepší přístup.