Porfyrie jsou skupinou dědičných nebo získaných poruch některých enzymů v biosyntetické dráze hemu (nazývané také porfyrinová dráha). Podle místa nadprodukce a hromadění porfyrinů (nebo jejich chemických prekurzorů) se obecně dělí na akutní (jaterní) porfyrie a kožní (erytropoetické) porfyrie. Projevují se buď kožními problémy, nebo neurologickými komplikacemi (nebo příležitostně obojím). Klinicky a histologicky identický stav se nazývá pseudoporfyrie. Pseudoporfyrie se vyznačuje normálními hladinami porfyrinů v séru a moči.
Termín pochází z řeckého πορφύρα, porphura, což znamená „fialový pigment“. Název pravděpodobně odkazoval na fialové zbarvení výkalů a moči u pacientů během záchvatu. Ačkoli původní popisy jsou připisovány Hippokratovi, onemocnění poprvé biochemicky vysvětlil Dr. Felix Hoppe-Seyler v roce 1874 a akutní porfyrie popsal nizozemský lékař Prof. B. J. Stokvis v roce 1889.
Akutní neboli jaterní porfyrie postihují především nervový systém, což vede k bolestem břicha, zvracení, akutní neuropatii, záchvatům a duševním poruchám, včetně halucinací, deprese, úzkosti a paranoie. V důsledku postižení autonomního nervového systému se mohou objevit srdeční arytmie a tachykardie (zrychlená srdeční frekvence). Bolest může být silná a v některých případech může být akutní i chronická. Často se vyskytuje zácpa, protože je postižen nervový systém střev, ale může se objevit i průjem.
Vzhledem k mnoha projevům a relativně neobvyklému výskytu porfyrie může být pacient zpočátku podezříván z jiných, nesouvisejících onemocnění. Například polyneuropatie akutní porfyrie může být mylně považována za Guillainův-Barrého syndrom a v těchto případech se běžně doporučuje vyšetření porfyrie. Systémový lupus erythematodes se vyznačuje fotosenzitivitou, záchvaty bolesti a s porfyrií sdílí různé další příznaky.
Ne všechny porfyrie jsou genetické a pacienti s onemocněním jater, u nichž se porfyrie vyvine v důsledku poruchy funkce jater, mohou vykazovat další příznaky svého onemocnění, jako je žloutenka.
Pacienti s akutní porfyrií (PCT, AIP, HCP, VP) jsou v průběhu života vystaveni zvýšenému riziku hepatocelulárního karcinomu (primárního karcinomu jater) a mohou vyžadovat sledování. Nemusí být přítomny další typické rizikové faktory pro rakovinu jater, jako je hepatitida B nebo C, přetížení železem nebo alkoholická cirhóza.
Kožní neboli erytropoetické porfyrie postihují především kůži a způsobují fotosenzitivitu (fotodermatitidu), puchýře, nekrózy kůže a dásní, svědění a otoky a zvýšený růst ochlupení v oblastech, jako je čelo. Často se nevyskytuje bolest břicha, čímž se liší od ostatních porfyrií.
U některých forem porfyrie mohou nahromaděné prekurzory hemu vylučované močí způsobovat různé změny barvy, po vystavení slunečnímu záření až do tmavě červené nebo tmavě hnědé barvy. Může se objevit i fialový odstín nebo červená moč. Hémové prekurzory se mohou hromadit také v zubech a nehtech, kterým dodávají načervenalý vzhled [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Porfyrie se diagnostikuje pomocí spektroskopie a biochemické analýzy krve, moči a stolice. Obecně platí, že při podezření na akutní porfyrii je prvním krokem stanovení porfobilinogenu (PBG) v moči. V důsledku zpětné vazby vede snížená produkce hemu ke zvýšené produkci prekurzorů, přičemž PBG je jednou z prvních látek v cestě syntézy porfyrinů. Téměř ve všech případech syndromů akutní porfyrie je PBG v moči výrazně zvýšený, s výjimkou velmi vzácného deficitu ALA dehydratázy nebo u pacientů s příznaky způsobenými dědičnou tyrozinémií typu I. [Jak odkazovat a odkazovat na souhrn nebo text] V případech akutních porfyrií je PBG v moči výrazně zvýšený.
porfyrie vyvolané otravou rtutí nebo arzenem se objevují další změny v porfyrinovém profilu, zejména zvýšení uroporfyrinů I a III, koproporfyrinů I a III a prekoproporfyrinu.
K odhalení porfyrie může být nutné opakované testování během záchvatu a následných záchvatů, protože mezi záchvaty mohou být hladiny normální nebo téměř normální. Je známo, že screeningový test moči selhává v počátečních fázích těžkého život ohrožujícího záchvatu akutní intermitentní porfyrie [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
U většiny (až 90 %) genetických nositelů častějších, dominantně dědičných akutních jaterních porfyrií (akutní intermitentní porfyrie, hereditární koproporfyrie, variegátní porfyrie) byly při testech DNA zjištěny latentní klasické příznaky, které mohou vyžadovat vyšetření DNA nebo enzymů. Výjimkou mohou být latentní postpubertální genetičtí nositelé hereditární koproporfyrie [Jak odkazovat a odkazovat na souhrn nebo text].
Vzhledem k tomu, že většina porfyrií je vzácná, nemají běžné nemocniční laboratoře obvykle odborné znalosti, technologii ani časový prostor pro provádění vyšetření porfyrií. Testování obecně zahrnuje zaslání vzorků krve, stolice a moči do referenční laboratoře. Se všemi vzorky pro detekci porfyrinů je třeba správně zacházet. Vzorky by měly být odebírány během akutního záchvatu, jinak může dojít k falešně negativnímu výsledku. Vzorky je třeba chránit před světlem a uchovávat je buď v chladu, nebo v konzervárně.
Pokud jsou všechna vyšetření porfyrinů negativní, je třeba uvažovat o pseudoporfyrii. Pečlivé přezkoumání medikace často odhalí vyvolávající příčinu pseudoporfyrie.
Může být zapotřebí provést další diagnostické testy postižených orgánů, například vyšetření nervového vedení při neuropatii nebo ultrazvuk jater. Základní biochemické testy mohou pomoci při identifikaci onemocnění jater, hepatocelulárního karcinomu a dalších orgánových problémů.
U lidí jsou porfyriny hlavními prekurzory hemu, který je základní složkou hemoglobinu, myoglobinu, katalázy, peroxidázy, respiračních a jaterních cytochromů P450.
Syntéza hemu – všimněte si, že některé reakce probíhají v cytoplazmě a některé v mitochondrii (žlutá barva).
Nedostatek enzymů porfyrinové dráhy vede k nedostatečné produkci hemu. Funkce hemu hraje ústřední roli v buněčném metabolismu. U porfyrií to není hlavní problém; většina enzymů syntézy hemu – dokonce i dysfunkční enzymy – má dostatečnou zbytkovou aktivitu, aby napomáhala biosyntéze hemu. Hlavním problémem při těchto nedostatcích je hromadění porfyrinů, prekurzorů hemu, které jsou ve vysokých koncentracích pro tkáně toxické. Chemické vlastnosti těchto meziproduktů určují, kde se hromadí, zda vyvolávají fotosenzitivitu a zda se meziprodukty vylučují (močí nebo stolicí).
V biosyntetické dráze hemu je osm enzymů, z nichž čtyři – první a poslední tři – se nacházejí v mitochondriích, zatímco zbylé čtyři v cytosolu. Defekty kteréhokoli z nich mohou vést k některé z forem porfyrie.
Jaterní porfyrie jsou charakterizovány akutními neurologickými záchvaty (křeče, psychózy, extrémní bolesti zad a břicha a akutní polyneuropatie), zatímco erytropoetické formy se projevují kožními problémy, obvykle puchýřovitou vyrážkou citlivou na světlo a zvýšeným růstem vlasů.
Variegátní porfyrie (také porphyria variegata nebo smíšená porfyrie), která je důsledkem částečného deficitu PROTO oxidázy, se projevuje kožními lézemi podobnými porfyrii cutanea tarda v kombinaci s akutními neurologickými záchvaty. Všechny ostatní porfyrie jsou buď kožní, nebo nervové.
Podtypy porfyrií závisí na tom, jaký enzym je nedostatečný.
Pokud je diagnostické podezření na porfyrii vysoké, je často nutná empirická léčba, protože akutní záchvaty mohou být fatální. Obvykle se doporučuje dieta s vysokým obsahem sacharidů; u těžkých záchvatů se zahajuje infuze 10% glukózy, která může pomoci při zotavení.
Léky volby u akutní porfyrie jsou ve Spojených státech amerických hematin a ve Velké Británii hem arginát. Aby byly tyto léky účinné, musí být podány velmi brzy v průběhu záchvatu; účinnost se u jednotlivých osob liší. Nejsou to léčivé léky, ale mohou zkrátit záchvat a snížit jeho intenzitu. Nežádoucí účinky jsou vzácné, ale mohou být závažné. Tyto látky podobné hemu teoreticky inhibují ALA syntázu, a tím i hromadění toxických prekurzorů. Ve Spojeném království jsou zásoby tohoto léku udržovány ve dvou národních centrech. Ve Spojených státech vyrábí panhematin pro infuze jedna společnost. Americká nadace pro porfyrii má informace týkající se rychlého obstarání léku.
Jakékoli známky nízké hladiny sodíku v krvi (hyponatrémie) nebo slabosti by měly být léčeny přidáním hematinu nebo hem arginátu nebo dokonce Tin Mesoporphyrinu, protože se jedná o známky hrozícího syndromu nepřiměřeného antidiuretického hormonu (SIADH) nebo postižení periferního nervového systému, které může být lokalizované nebo závažné a přecházet v bulbární parézu a respirační paralýzu [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
Pokud záchvat způsobily léky nebo hormony, je nezbytné tyto látky vysadit. Infekce je jednou z hlavních příčin záchvatů a vyžaduje důraznou léčbu.
Bolest je extrémně silná, často neúměrná fyzickým příznakům a téměř vždy vyžaduje užití opiátů ke snížení na snesitelnou úroveň. Bolest by měla být vzhledem ke své závažnosti léčena co nejdříve z lékařského hlediska. Nevolnost může být závažná; může reagovat na fenothiazinové léky, ale někdy je neřešitelná. Koupele/sprchy v horké vodě mohou nevolnost dočasně zmírnit, je však třeba dbát opatrnosti, aby nedošlo k popálení nebo pádu.
Pacientům s akutní porfyrií v anamnéze a dokonce i genetickým nositelům se doporučuje nosit neustále výstražný náramek nebo jiné identifikační označení pro případ, že by se u nich objevily závažné příznaky, nebo pro případ nehody, při níž by mohlo dojít k expozici léku: důsledkem může být, že nebudou moci zdravotnickým pracovníkům vysvětlit svůj stav a skutečnost, že některé léky jsou absolutně kontraindikovány.
U pacientů, u nichž dochází k častým záchvatům, se může vyvinout chronická neuropatická bolest končetin i chronická bolest střev. S porfyrií jsou spojeny střevní dysmotilita, ileus, intususcepce, hypoganglionóza, enkopréza u dětí a střevní pseudoobstrukce. Předpokládá se, že je to způsobeno poškozením axonálního nervstva v postižených oblastech nervového systému a dysfunkcí vagového nervstva.
V těchto případech může být indikována léčba dlouhodobě působícími opioidy. Některé případy chronické bolesti mohou být obtížně zvládnutelné a mohou vyžadovat léčbu pomocí více metod. Může se vyvinout závislost na opioidech.
Deprese často provází toto onemocnění a nejlépe se řeší léčbou příznaků, které ho provázejí, a v případě potřeby i uvážlivým užíváním antidepresiv. Některá psychotropní léčiva jsou porfyrinogenní, což omezuje farmakoterapeutický rozsah.
Toto onemocnění často provázejí záchvaty. Většina léků na záchvaty tento stav zhoršuje. Léčba může být problematická: je třeba se vyhnout zejména barbiturátům. Některé benzodiazepiny jsou bezpečné, a pokud se používají ve spojení s novějšími léky proti záchvatům, jako je gabapentin, nabízejí možný režim pro kontrolu záchvatů.
Síran hořečnatý a bromidy byly rovněž použity u záchvatů porfyrie, avšak rozvoj status epilepticus u porfyrie nemusí reagovat na samotný hořčík. Při status epilepticus bylo použito přidání hematinu nebo hem arginátu [Jak odkazovat a odkazovat na souhrn nebo text].
Některá jaterní onemocnění mohou způsobit porfyrii i bez genetické predispozice. Patří mezi ně hemochromatóza a hepatitida C. Může být nutná léčba přetížení železem.
Hormonální výkyvy, které přispívají k cyklickým záchvatům u žen, byly léčeny perorálními antikoncepčními přípravky a luteinizačními hormony k zastavení menstruačních cyklů. Perorální antikoncepce však také vyvolala fotosenzitivitu a vysazení perorální antikoncepce vyvolalo záchvaty. Androgeny a hormony plodnosti rovněž vyvolaly záchvaty.
Ty jsou spojeny s akumulací porfyrinů v erytrocytech a jsou vzácné. Nejvzácnější je vrozená erytropoetická porfyrie (C.E.P), jinak známá jako Guntherova choroba. Její vzácnost je částečně způsobena autozomálně recesivním způsobem dědičnosti. Příznaky se mohou projevovat již od narození a zahrnují silnou fotosenzitivitu, hnědé zuby, které fluoreskují v ultrafialovém světle v důsledku ukládání porfyrinů prvního typu, a později hypertrichózu. Obvykle se vyvine hemolytická anémie. K léčbě lze použít farmaceutický beta-karoten. V několika případech byla při léčbě CEP úspěšná také transplantace kostní dřeně, i když dlouhodobé výsledky zatím nejsou k dispozici.
Bolest, pálení, otoky a svědění, které se objevují u erytropoetické porfyrie, obecně vyžadují vyhýbání se jasnému slunečnímu světlu. Většina druhů opalovacích krémů není účinná, ale mohou pomoci trička s dlouhým rukávem, klobouky, šátky a rukavice s ochranným faktorem SPF. U některých EP lze ke zvýšení sekrece porfyrinu použít chlorochin. K potlačení vrozené produkce hemu se příležitostně používá krevní transfuze.
Porfyrie byly zjištěny u všech ras, mnoha etnických skupin na všech kontinentech, včetně bělochů, Asiatů, Afričanů, peruánských/mexických Hispánců, původních obyvatel Ameriky, Laponců a australských domorodců. Existují zprávy o vysokém výskytu AIP v oblastech Indie a Skandinávie a o více než 200 genetických variantách AIP, z nichž některé jsou specifické pro jednotlivé rodiny, ačkoli u některých kmenů se prokázaly opakované mutace.
Souvislosti mezi porfyriemi a duševními poruchami jsou známy již desítky let. Na počátku 50. let 20. století byli pacienti s porfyrií (příležitostně označovanou jako „porfyrická hemofilie“) a těžkými příznaky deprese nebo katatonie léčeni elektrošoky.
Šílenství krále Jiřího III., které se projevilo během regentské krize v roce 1788, inspirovalo několik pokusů o retrospektivní diagnózu. První z nich, napsaný v roce 1855, třicet pět let po jeho smrti, dospěl k závěru, že trpěl akutní mánií. M. Guttmacher v roce 1941 navrhl jako pravděpodobnější diagnózu maniodepresivní psychózu, První domněnka, že příčinou duševního vyšinutí krále Jiřího byla tělesná choroba, přišla v roce 1966 v článku „The Insanity of King George III: A Classic Case of Porphyria“ (Šílenství krále Jiřího III.: Klasický případ porfyrie), s pokračováním v roce 1968 „Porfyrie v královských domech Stuartovců, Hannoverů a Prusů“. Tyto články, jejichž autory byl tým matky a syna psychiatrů, byly napsány tak, jako by byl případ porfyrie prokázán, ale ohlasy ukázaly, že mnozí, včetně těch, kteří skutečné projevy porfyrie důvěrněji znali, o tom nebyli přesvědčeni. Teorie je zpracována v knize Purpurové tajemství, která dokumentuje nakonec neúspěšné pátrání po genetických důkazech porfyrie v ostatcích královských rodin, u nichž bylo podezření, že jí trpí. V roce 2005 se objevila domněnka, že arzen (o němž je známo, že je porfyrogenní) podávaný Jiřímu III. spolu s antimonem mohl způsobit jeho porfyrii. Navzdory nedostatku přímých důkazů dosáhla představa, že Jiří III. (a další členové královské rodiny) trpěl porfyrií, takové popularity, že mnozí zapomínají, že jde o pouhou hypotézu.
Jiní komentátoři se domnívají, že Vincent van Gogh mohl trpět akutní intermitentní porfyrií.
Představuje se také, že babylonský král Nabukadnezar trpěl nějakou formou porfyrie (srov. Daniel 4). Příznaky různých porfyrií jsou natolik rozsáhlé, že téměř jakoukoli konstelaci příznaků lze připsat jedné nebo více z nich [Jak odkazovat a odkazovat na shrnutí nebo text].
aminokyseliny Fenylketonurie – Alkaptonurie – Ochronóza – Tyrosinemie – Nemoc z javorového sirupu v moči – Propionová acidemie – Methylmalonová acidemie – Isovalerová acidemie – Primární nedostatek karnitinu – Cystinurie – Cystinóza – Hartnupova nemoc – Homocystinurie – Citrulinemie – Hyperamonemie – Glutarová acidemie typu 1
sacharidy intolerance laktózy – nemoc z ukládání glykogenu (typ I, typ II, typ III, typ IV, typ V), intolerance fruktózy, galaktosemie
Poruchy ukládání lipidů Gangliosidóza – GM2 gangliosidózy (Sandhoffova choroba, Tay-Sachsova choroba) – GM1 gangliosidózy – Mukolipidóza IV. typu – Gaucherova choroba – Niemann-Pickova choroba – Farberova choroba – Fabryho choroba – Metachromatická leukodystrofie – Krabbeho choroba – Neuronální ceroidní lipofuscinóza – Battenova choroba – Cerebrotendinózní xantomatóza – Wolmanova choroba – Cholesterylesterová střádavá nemoc
Seznam poruch metabolismu mastných kyselin – Hyperlipidemie – Hypercholesterolemie – Familiární hypercholesterolemie – Xantom – Kombinovaná hyperlipidemie – Deficit lecitin cholesterol acyltransferázy – Tangerova choroba – Abetalipoproteinemie
minerální metabolismus Poruchy metabolismu vápníku – Hypofosfatémie – Hypofosfatázie – Wilsonova choroba – Menkesova choroba – Hypermagnezémie – Hypomagnezémie – Hyperkalcemie – Hypokalcémie
poruchy rovnováhy tekutin, elektrolytů a acidobazické rovnováhy Poruchy elektrolytů – Hypernatrémie – Hyponatrémie – Respirační acidóza – Metabolická acidóza – Laktátová acidóza – Hypervolémie – Hypokalémie – Hyperkalémie – Smíšená porucha acidobazické rovnováhy – Hyperchlorémie – Hypochlorémie – Dehydratace
porfyrin a bilirubin Akatalasie – Gilbertův syndrom – Crigler-Najjarův syndrom – Dubin-Johnsonův syndrom – Rotorův syndrom – Porfyrie (Akutní intermitentní porfyrie, Guntherova choroba, Porphyria cutanea tarda, Erytropoetická protoporfyrie, Hepatoerythropoetická porfyrie, Hereditární koproporfyrie, Variegate porphyria).
glykosaminoglykanová mukopolysacharidóza – Hurlerův syndrom – Hunterův syndrom – Sanfilippoův syndrom – Morquiův syndrom
glykoproteinové onemocnění I-buněk – Pseudo-Hurlerova polydystrofie – Aspartylglukosaminurie – Fukosidóza – Alfa-mannosidóza – Sialidóza
jiný deficit alfa 1-antitrypsinu – cystická fibróza – familiární středomořská horečka – Lesch-Nyhanův syndrom