Progesteronový receptor

Receptor progesteronu je intracelulární steroidní receptor, který specificky váže progesteron. Vyjádřený jediným genem (chromozom 11q22) má dvě hlavní formy, A a B, které se liší svou molekulární hmotností.

Stejně jako všechny steroidní receptory má progesteronový receptor aminokyselinu a karboxylový terminál a mezi nimi regulační doménu, doménu vázající DNA, pantový úsek a doménu vázající hormony. V progesteronovém receptoru-B je přítomna speciální transkripční aktivační funkce (TAF), nazývaná TAF-3, v B-upstreamovém segmentu (BUS) v terminálu aminokyseliny. Tento segment není v receptoru-A přítomen.

Jak bylo prokázáno u myší s deficitem progesteronového receptoru, fyziologické účinky progesteronu zcela závisí na přítomnosti lidského progesteronového receptoru (hPR), člena nadrodiny steroidních receptorů nukleárních receptorů. Gen pro jednokopii lidského receptoru (hPR) využívá oddělené promotory a translační startovací místa k vytvoření dvou izoforem, hPR-A a -B, které jsou identické s výjimkou dalších 165 aminokyselin přítomných pouze v N terminálu hPR-B (Chambone 1980). Přestože hPR-B sdílí mnoho důležitých strukturních domén jako hPR-A, jsou ve skutečnosti dvěma funkčně odlišnými transkripčními faktory, které zprostředkovávají vlastní geny odpovědi a fyziologické účinky s malým přesahem. Selektivní ablace PR-A na myším modelu, která vede k výlučné produkci PR-B, neočekávaně odhalila, že PR-B přispívá k proliferaci epiteliálních buněk, nikoli ji inhibuje, a to jak v reakci na samotný estrogen, tak v přítomnosti progesteronu a estrogenu. Tyto výsledky naznačují, že v děloze je izoforma PR-A nezbytná k tomu, aby se zabránilo proliferaci indukované estrogenem, jakož i proliferaci závislé na PR-B. Vezmeme-li v úvahu zdrcující epidemiologické důkazy o roli estrogenu a progesteronu v příčinné souvislosti s karcinomem endometria a biologická data prokazující selektivní příspěvky jednotlivých izoforem PR k endometriální hyperplazii (De Vivo 2001).

Laboratoř Immaculata De Vivo na Harvardově lékařské fakultě identifikovala šest variabilních míst, včetně čtyř polymorfismů v genu hPR a pěti běžných haplotypů. Jeden promotorový region polymorfismus, +331G/A, vytváří unikátní výchozí místo transkripce. Biochemické testy ukázaly, že polymorfismus +331G/A zvyšuje transkripci genu PR, upřednostňuje produkci hPR-B v buněčné linii endometriálního karcinomu Ishikawa. Výzkumná skupina De Vivo pomocí případově-kontrolní studie vnořené do kohorty Nurses‘ Health Study sledovala statisticky významnou souvislost mezi polymorfismem +331G/A a rizikem endometriálního karcinomu, které bylo ještě větší u nositelek nadváhy. Po zahrnutí druhé kontrolní populace zůstaly tyto souvislosti zachovány. Tato zjištění naznačují, že polymorfismus genu +331G/A hPR může přispívat k riziku endometriálního karcinomu zvýšenou expresí izoformy hPR-B. In vitro studie provedené laboratoří De Vivo prokázaly tkáňovou specificitu ve funkčnosti polymorfismu +331G/A. U buněčných linií karcinomu prsu je vyžadována interakce transkripčního faktoru GATA5 v součinnosti s genotypem +331A, aby se upřednostnila produkce izoformy hPR-B (Huggins, De Vivo, Wong, Hankinson 2006).

Doporučujeme:  Margaret Hertzigová

Estrogen je nezbytný k indukci progesteronových receptorů. Pokud není přítomen vazebný hormon, karboxylový terminál inhibuje transkripci. Vazba na hormon vyvolává strukturální změnu, která inhibiční účinek odstraňuje. Antagonisté progesteronu brání strukturální rekonfiguraci.

Poté, co se progesteron naváže na receptor, následuje restrukturalizace s dimerizací a komplex vstupuje do jádra a váže se na DNA. Tam dochází k transkripci, jejímž výsledkem je tvorba messenger RNA, která aktivuje cytoplasmatické ribozomy za vzniku specifických proteinů.

Speroff L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. Sixth Ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1999.

Konstitutivní androstanový receptor –
Vazebný faktor jádra –
E2F –
Farnesoidní X receptor –
Kruppelovy faktory –
Nanog –
NF-kB –
Oct-4 –
P300/CBP –
Peroxisomový proliferátor aktivovaný –
PIT-1 –
Rho faktor –
R-SMAD –
Sigma faktor –
Sox2 –
Sp1 –
STAT protein

Základní-šroubovice-smyčka-šroubovice:
Aryl-uhlovodíkový receptor –
Hypoxií indukovatelné faktory –
MYC –
MyoD –
Myogenin –
Twist transkripční faktor

Základní leucinový zip:
Ccaat-enhancer-binding proteins –
CREB –

Základní leucinový zip se smyčkou helix-loop-helix:
Transkripční faktor asociovaný s mikroftalmií –
Sterolový protein vázající regulační prvek

Steroidní hormonální receptory
Typ I:
Glukokortikoidní receptor –
Mineralokortikoidní receptor –
Pohlavní hormonální receptor (Androgen receptor, Estrogen receptor, Progesteron receptor)
Typ II:
Calcitriol receptor –
Retinoid receptor (Retinoic acid receptor, Retinoid X receptor) –
Thyroid hormone receptor

Abarelix, Cetrorelix, Ganirelix