Lovastatin, sloučenina izolovaná z Aspergillus terreus, byl prvním statinem, který byl uveden na trh pro snížení cholesterolu.
„Hlíva ústřičná“, kulinářská houba, přirozeně obsahuje až 2,8% lovastatinu v sušině.
Statiny (nebo inhibitory HMG-CoA reduktázy) jsou třídou léků, které snižují hladinu cholesterolu u lidí.
Snižují hladinu cholesterolu inhibicí enzymu HMG-CoA reduktázy, což je enzym omezující rychlost mevalonátové cesty syntézy cholesterolu. Inhibice tohoto enzymu v játrech má za následek sníženou syntézu cholesterolu a také zvýšenou syntézu LDL receptorů, což vede ke zvýšené clearance lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) z krevního řečiště. První výsledky lze pozorovat po jednom týdnu užívání a účinek je maximální po čtyřech až šesti týdnech.
Akira Endo a Masao Kuroda z Tokia, Japonsko zahájili výzkum inhibitorů HMG-CoA reduktázy v roce 1971 (Endo 1992). Tento tým usoudil, že některé mikroorganismy mohou produkovat inhibitory tohoto enzymu, aby se bránily jiným organismům, protože mevalonát je prekurzorem mnoha látek, které organismy potřebují pro udržení své buněčné stěny (ergosterol) nebo cytoskeletu (isoprenoidy).
První izolovanou látkou byl mevastatin (ML-236B), molekula produkovaná houbou Penicillium citrinum. Farmaceutická společnost Merck & Co. projevila zájem o japonský výzkum v roce 1976 a izolovala lovastatin (mevinolin, MK803), první komerčně prodávaný statin, z houby Aspergillus terreus. Dr. Endo byl oceněn v roce 2006 Japonskou cenou za práci na vývoji statinů a v roce 2008 cenou za klinický lékařský výzkum od Laskerovy nadace.
Cesta HMG-CoA reduktázy, která je blokována statiny prostřednictvím inhibice rychlosti limitujícího enzymu HMG-CoA reduktázy.
Statiny působí tak, že kompetitivně inhibují HMG-CoA reduktázu, první vázaný enzym dráhy HMG-CoA reduktázy. Protože jsou statiny na molekulární úrovni podobné HMG-CoA, nahrazují v enzymu HMG-CoA a snižují rychlost, s jakou je schopen produkovat mevalonát, další molekulu v kaskádě, která nakonec produkuje cholesterol, a také řadu dalších sloučenin. To v konečném důsledku snižuje cholesterol několika mechanismy.
Inhibice syntézy cholesterolu
Inhibicí HMG-CoA reduktázy statiny blokují cestu pro syntézu cholesterolu v játrech. To je významné, protože většina cirkulujícího cholesterolu pochází spíše z vnitřní výroby než ze stravy. Když játra již nemohou produkovat cholesterol, hladiny cholesterolu v krvi budou klesat. Zdá se, že syntéza cholesterolu probíhá většinou v noci, takže statiny s krátkým poločasem se obvykle užívají v noci, aby se maximalizoval jejich účinek. Studie prokázaly větší snížení LDL a celkového cholesterolu u krátkodobě působícího simvastatinu užívaného spíše v noci než ráno, ale neprokázaly žádný rozdíl u dlouhodobě působícího atorvastatinu.
Jaterní buňky vnímají sníženou hladinu cholesterolu v játrech a snaží se ji kompenzovat syntézou LDL receptorů, které cholesterol vylučují z oběhu. Toho je dosaženo prostřednictvím proteázových enzymů, které štěpí protein zvaný „membránově vázaný protein vázající sterolový regulační prvek“, který migruje do jádra a způsobuje zvýšenou produkci různých dalších proteinů a enzymů, včetně LDL receptoru. LDL receptor se poté přemístí do membrány jaterních buněk a naváže se na procházející LDL a VLDL částice (tzv. „špatný cholesterol“ vázaný na nemoc). LDL a VLDL se vyloučí z oběhu do jater a stráví se.
Statiny vykazují v prevenci aterosklerózy působení přesahující hypolipidemickou aktivitu. Studie ASTEROID ukázala přímý ultrazvukový důkaz regrese ateromu během léčby statiny. Výzkumníci předpokládají, že statiny předcházejí kardiovaskulárním onemocněním prostřednictvím čtyř navržených mechanismů (všechny subjekty velkého souboru biomedicínského výzkumu):
Statiny mohou být prospěšné i pro pacienty bez vysoké hladiny cholesterolu. V roce 2008 studie JUPITER ukázala méně mrtvic, infarktů a operací i u pacientů, kteří neměli v anamnéze vysokou hladinu cholesterolu nebo srdeční choroby, ale pouze zvýšenou hladinu C-reaktivního proteinu. Bylo také o 20% méně úmrtí (hlavně kvůli snížení počtu úmrtí na rakovinu), i když počet úmrtí z kardiovaskulárních příčin se nesnížil.
Statiny jsou spojovány s výrazným snížením výskytu rakoviny prostaty, benigním zvětšením prostaty, inkontinencí a impotencí u starších mužů.
Statiny, které jsou nejsilnějšími dostupnými látkami snižujícími cholesterol, snižují LDL cholesterol (tzv. „špatný cholesterol“) o 1,8 mmol/l. To znamená 60% pokles počtu srdečních příhod (srdeční infarkt, náhlá srdeční smrt) a 17% snížení rizika cévní mozkové příhody. Mají menší účinek než fibráty nebo niacin na snižování triglyceridů a zvyšování HDL cholesterolu („dobrý cholesterol“). Odborné pokyny obecně vyžadují, aby pacient vyzkoušel dietu snižující cholesterol předtím, než se uvažuje o použití statinu; statiny nebo jiné farmakologické látky pak mohou být doporučeny pro pacienty, kteří nedosáhnou svých cílů v oblasti snižování lipidů pomocí diety a přístupů k životnímu stylu.
Indikace pro předepisování statinů se v průběhu let rozšířily. Počáteční studie, jako například Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), podporovaly použití statinů v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění nebo jako primární prevence pouze v případě, že riziko kardiovaskulárních onemocnění bylo významně zvýšeno (jak ukazuje Framinghamovo skóre rizika). Indikace byly značně rozšířeny studiemi, jako je studie Heart Protection Study (HPS), která ukázala preventivní účinky použití statinů u specifických rizikových skupin, jako jsou diabetici. Studie ASTEROID, zveřejněná v roce 2006, používající pouze statin ve vysoké dávce, dosáhla nižších než obvyklých cílových vypočtených hodnot LDL a prokázala regresi onemocnění v koronárních tepnách pomocí intravaskulární ultrasonografie.
Na základě klinických studií, pokynů Národního vzdělávacího programu pro cholesterol a rostoucího zaměření na agresivní snižování LDL cholesterolu hrají statiny i nadále důležitou roli v primární i sekundární prevenci ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a onemocnění periferních tepen.
Výzkum pokračuje i v dalších oblastech, kde se zdá, že statiny mají také příznivý vliv: rakovina tlustého střeva
, zánět, demence, rakovina plic, nukleární šedý zákal a hypertenze.
Fermentační a syntetické
Statiny se dělí na dvě skupiny: fermentační a syntetické.
Statistiky obsahují v abecedním pořadí (názvy značek se v různých zemích liší):
Účinnost na snížení LDL se mezi jednotlivými látkami liší. Cerivastatin je nejúčinnější, následují (v pořadí podle klesající účinnosti) rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin a fluvastatin. Relativní účinnost pitavastatinu nebyla dosud plně stanovena.
Přirozeně se vyskytující statiny
Některé typy statinů se vyskytují přirozeně a lze je nalézt v takových potravinách, jako jsou hlívy ústřičné a rýže z červených kvasinek. Randomizované kontrolované zkoušky zjistily, že jsou účinné, ale kvalita zkoušek byla nízká.
Neexistuje žádné rozsáhlé srovnání, které by zkoumalo relativní účinnost různých statinů proti sobě při prevenci těžkých kardiovaskulárních následků, jako je úmrtí nebo infarkt myokardu.
Byla provedena nezávislá analýza pro srovnání atorvastatinu, pravastatinu a simvastatinu na základě jejich účinnosti proti placebu. Bylo zjištěno, že při běžně předepisovaných dávkách nejsou mezi statiny statisticky významné rozdíly ve snižování kardiovaskulární morbidity a mortality. Studie CURVES, která porovnávala účinnost různých dávek atorvastatinu, simvastatinu, pravastatinu, lovastatinu a fluvastatinu na snižování LDL a celkového cholesterolu u pacientů s hypercholesterolemií, zjistila, že atorvastatin je účinnější bez zvýšení nežádoucích účinků.
Statiny se liší schopností snižovat hladiny cholesterolu. Dávky by měly být individualizovány podle charakteristik pacienta, jako je cíl léčby a odpověď na léčbu. Po zahájení léčby a/nebo změně dávky by měly být hladiny lipidů analyzovány během 1-3 měsíců a dávka by měla být odpovídajícím způsobem upravena, poté každých 6-12 měsíců.
Statiny se v USA liší cenou od 4 do 150 dolarů měsíčně. Některé jsou dostupné již za 4 dolary za měsíční přísun prostřednictvím lékáren Wal-Mart.Consumer Reports doporučuje generický lovastatin, pravastatin a simvastatin jako nákladově efektivní alternativy „Best Buy“ k dražším značkovým lékům pro ty, u kterých je vhodný.
Statiny jsou vnímány jako dobře tolerované a jediným častým nežádoucím účinkem jsou zvýšené hladiny jaterních enzymů a svalové problémy. Hlášené nežádoucí účinky jsou v klinických studiích nízké, ale „vyšší ve studiích reálného použití“ a jsou různorodější. Statiny zvýšily riziko nežádoucího účinku o 39 % ve srovnání s placebem (poměr šancí 1,4); dvě třetiny z nich byly myalgie nebo zvýšené hladiny jaterních enzymů se závažnými nežádoucími účinky podobnými placebu.
Zatímco někteří pacienti léčení statiny uvádějí myalgie, svalové křeče nebo mnohem méně časté gastrointestinální nebo jiné příznaky, podobné příznaky jsou hlášeny také při užívání placeba ve všech velkých studiích bezpečnosti/účinnosti statinů a obvykle odezní, buď samostatně, nebo po dočasném snížení/vysazení dávky. Mohou se objevit také poruchy jaterních enzymů, typicky asi u 0,5%,[nutná citace] jsou také pozorovány v podobné míře při užívání placeba a opakovaném testování enzymů a obecně se vracejí k normálu buď bez přerušení v průběhu času, nebo po krátkém vysazení léku. Vzácně se objevuje více dalších nežádoucích účinků; typicky také v podobné míře pouze u placeba ve velkých studiích bezpečnosti/účinnosti statinů. Dvě randomizované klinické studie zjistily kognitivní problémy, zatímco dvě ne; recidiva po znovuzavedení naznačuje, že u některých jedinců jsou v příčinné souvislosti se statiny. Jedna dánská studie z roku 2002 naznačila souvislost mezi dlouhodobým užíváním statinů a zvýšeným rizikem poškození nervů nebo polyneuropatie, ale naznačila, že tento nežádoucí účinek je „vzácný, ale vyskytuje se“; jiní výzkumníci poukázali na studie účinnosti statinů ve studiích zahrnujících 50 000 lidí, které neprokázaly poškození nervů jako významný nežádoucí účinek.
Mezi závažnější, ale vzácné reakce patří myozitida a myopatie s potenciálem pro rhabdomyolýzu (patologický rozpad kosterního svalstva) vedoucí k akutnímu selhání ledvin. Hladiny koenzymu Q10 (ubichinonu) jsou při užívání statinů sníženy; k léčbě myopatie spojené se statiny se někdy používají doplňky Q10, i když důkazy o jejich účinnosti v současné době chybí. Bylo prokázáno, že riziko myopatie významně zvyšuje běžná variace v genu SLCO1B1, který se podílí na absorpci statinů.
Graham a kol. (2004) přezkoumali záznamy více než 250 000 pacientů léčených od roku 1998 do roku 2001 statinovými léky atorvastatinem, cerivastatinem, fluvastatinem, lovastatinem, pravastatinem a simvastatinem. Výskyt rhabdomyolýzy byl 0,44 na 10 000 pacientů léčených statiny jinými než cerivastatinem. Riziko však bylo více než desetinásobně vyšší, pokud byl užíván cerivastatin nebo pokud byly standardní statiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin) kombinovány s léčbou fibráty (fenofibrátem nebo gemfibrozilem). Cerivastatin byl stažen výrobcem v roce 2001.
Všechny běžně užívané statiny vykazují poněkud podobné výsledky, nicméně novější statiny, charakterizované delším farmakologickým poločasem a větší buněčnou specificitou, mají lepší poměr účinnosti a nižší výskyt nežádoucích účinků. Riziko myopatie je u pravastatinu a fluvastatinu nejnižší pravděpodobně proto, že jsou hydrofilnější a v důsledku toho mají menší průnik do svalů. Lovastatin indukuje expresi genového atroginu-1, o kterém se předpokládá, že je zodpovědný za podporu poškození svalových vláken.
Navzdory počátečním obavám, že by statiny mohly zvýšit riziko rakoviny, dospěly různé studie později k závěru, že statiny nemají žádný vliv na riziko rakoviny (včetně studie o ochraně srdce a metaanalýzy z roku 2006). Studie z roku 2005 skutečně ukázala, že pacienti užívající statiny po dobu více než 5 let snížili riziko rakoviny tlustého střeva a konečníku o 50%; tento účinek se u fibrátů neprojevoval. Trialisté varují, že počet potřebných k léčbě by se přiblížil 5000, což činí statiny nepravděpodobnými nástroji pro primární prevenci. Nicméně v nedávné metaanalýze 23 léčebných ramen se statiny s 309 506 osoboroků sledování byl zjištěn nepřímý vztah mezi dosaženými hladinami LDL cholesterolu a výskytem nově diagnostikovaného nádorového onemocnění, který podle autorů vyžaduje další zkoumání.
Kombinace jakéhokoli statinu s fibrátem, což je další kategorie léků snižujících lipidy, zvyšuje riziko rabdomyolýzy na téměř 6,0 na 10 000 osoboroků. Většina lékařů nyní upustila od rutinního monitorování jaterních enzymů a kreatinkinázy, i když to stále považují za obezřetné u pacientů užívajících statiny ve vysokých dávkách nebo u pacientů užívajících kombinace statin/fibrát a povinné v případě svalových křečí nebo zhoršení funkce ledvin.
Konzumace grapefruitu nebo grapefruitové šťávy inhibuje metabolismus statinů – furanokumariny v grapefruitové šťávě inhibují enzym CYP3A4 cytochromu P450, který se podílí na metabolismu většiny statinů (nicméně je hlavním inhibitorem pouze lovastatinu, simvastatinu a v menší míře atorvastatinu) a některých dalších léků (předpokládalo se, že za to mohou flavonoidy). Tím se zvyšují hladiny statinu, čímž se zvyšuje riziko nežádoucích účinků závislých na dávce (včetně myopatie/rhabdomyolýzy). Proto se konzumace grapefruitové šťávy nedoporučuje u pacientů podstupujících léčbu většinou statinů. Alternativním, poněkud riskantním přístupem je, že někteří uživatelé požívají grapefruitovou šťávu, aby zvýšili účinek nižších (tudíž levnějších) dávek statinů. To se nedoporučuje v důsledku zvýšeného rizika a potenciálu toxicity statinů.
Studie z roku 2004 ukázala, že pacienti s jedním ze dvou společných jednonukleotidových polymorfismů (malých genetických variací) v genu HMG-CoA reduktázy byli méně citliví na statiny.
Studie z roku 2008 ukázala, že nositelé genetické mutace KIF6 byli citlivější na léčbu statiny.
Někteří vědci zastávají skeptický názor ohledně nutnosti, aby mnoho lidí vyžadovalo léčbu statiny. Vzhledem k širokým indikacím, pro které jsou statiny předepisovány, a klesajícímu přínosu ve skupinách s nižším výchozím rizikem kardiovaskulárních příhod byla důkazní základna pro rozšířené užívání statinů některými výzkumníky zpochybněna. Mnohem menší menšina, jejímž příkladem je The International Network of Cholesterol Skeptics, zpochybňuje samotnou „lipidovou hypotézu“ a tvrdí, že zvýšený cholesterol nebyl dostatečně spojen se srdečním onemocněním. Tyto skupiny tvrdí, že statiny nejsou tak prospěšné nebo bezpečné, jak se navrhuje.
kyselina žaludeční (antacida, H2 antagonisté, inhibitory protonové pumpy) • antiemetika • projímadla • léky proti průjmu/antipropulsiva • léky proti obezitě • antidiabetika • vitamíny • minerály ve stravě
Antitrombotika (antiagregancia, antikoagulancia, trombolytika/fibrinolytika) • Antihemoragika (krevní destičky, koagulancia, antifibrinolytika)
kardioterapie/antianginózní léčba (srdeční glykosidy, antiarytmika, srdeční stimulanty)
Antihypertenziva • Diuretika • Vazodilatancia • Betablokátory • Blokátory kalciového kanálu • renin-angiotenzinový systém (ACE inhibitory, antagonisté receptoru angiotenzinu II, inhibitory reninu)
Antihyperlipidemika (Statiny, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin)
Emollients • Cikatrizanty • Antipruritika • Antipsoriatika • Medikované obvazy
Hormonální antikoncepce • Plodné látky • SERM • Sexuální hormony
Hypothalamicko-hypofyzární hormony • Kortikosteroidy (Glukokortikoidy, Mineralokortikoidy) • Sexuální hormony • Hormony štítné žlázy/Antityreoidální látky
Antimikrobiální látky: Antibakteriální látky (Antimykobakteriální látky) • Antimykotika • Antivirotika • Antiparazitika (Antiprotozoální látky, Anthelmintika, Ektoparazitika) • IVIG • Vakcíny
Protinádorová léčiva (Antimetabolity, Alkylační, Spindleovy jedy, Antineoplastika, Topoisomerázové inhibitory)
Imunomodulátory (imunostimulancia, imunosupresiva)
Anabolické steroidy • Protizánětlivé látky (NSAID) • Antirevmatika • Kortikosteroidy • Svalové relaxanty • Bisfosfonáty
Analgetika • Anestetika (obecná, lokální) • Anorektika • AntiADHD látky • Antinávykové látky • Antikonvulziva • Antidemenční látky • Antidepresiva • Antimigrenózní látky • Antiparkinsonovy látky • Antipsychotika • Anxiolytika • Depresiva • Entaktogeny • Enteogeny • Euforanty • Halucinogeny (Psychedelika, Disociativa, Delirianty) • Hypnotika/Sedativa • Stabilizátory nálady • Neuroprotektiva • Nootropics • Neurotoxiny • Orexigenika • Serenitika • Stimulanty • Probudivost-Propagační látky
dekongestiva • bronchodilatancia • léky proti kašli • H1 antagonisté
Oftalmologické • Otologické
Antidoty • Kontrastní média • Radiofarmaka • Dressingy