Chronické implantáty elektrod

Klinické aplikace a směr

Příklad chronického implantátu elektrody

Klinické aplikace pro rozhraní mozkových počítačů (BCI)

Potenciál neuronové interfacingové technologie pro obnovení ztracených smyslových nebo motorických funkcí je ohromující; oběti paralýzy v důsledku poranění periferních nervů by mohly dosáhnout plného uzdravení přímým záznamem výstupu své motorické kůry, ale tato technologie je nezralá a nespolehlivá (1,2). V literatuře existuje mnoho příkladů intrakortikálního záznamu elektrod používaných k různým koncům, které selžou po několika týdnech, přinejlepším po několika měsících (3-10). Tento dokument přezkoumá současný stav výzkumu selhání elektrod a zaměří se na záznam elektrod na rozdíl od stimulace elektrod.

Směr vývoje Chronic BCI

Chronické rozhraní mozek-počítač se dělí na dvě varianty, stimulaci a záznam. Aplikace pro stimulaci rozhraní zahrnují smyslové protézy (například kochleární implantáty jsou nejúspěšnější variantou smyslových protéz) a hluboké mozkové stimulační terapie, zatímco záznamová rozhraní mohou být použita pro výzkumné aplikace (11) a pro záznam aktivity řečových nebo motorických center přímo z mozku. V zásadě jsou tyto systémy citlivé na stejnou reakci tkáně, která způsobuje selhání implantovaných elektrod, ale stimulační rozhraní mohou tento problém překonat zvýšením síly signálu. Záznamové elektrody se však musí spoléhat na jakékoli signály, které jsou přítomny tam, kde jsou implantovány, a nelze je snadno učinit citlivějšími.

Současné implantovatelné mikroelektrody nejsou schopny spolehlivě zaznamenat jednojednotkovou nebo vícejednotkovou aktivitu v chronickém měřítku. Lebedev & Nicolelis ve svém přehledu z roku 2006 rozebírají specifické potřeby výzkumu v této oblasti, aby se technologie skutečně zlepšila na úroveň klinické implementace. Stručně řečeno, 4 požadavky uvedené v jejich přehledu jsou: 1) konzistentní dlouhodobé (v průběhu let) zaznamenávání velkých neuronálních populací sídlících ve více mozkových oblastech; 2) efektivní výpočetní zpracování zaznamenaných dat; 3) začlenění zpětné vazby do obrazu těla uživatele s využitím přirozené plasticity; 4) pokrok v protetické technologii k vytvoření umělých končetin schopných reprodukovat celý rozsah pohybu (2,5).

Interakce mezi elektrodou a tkání

Jak již bylo zmíněno výše, pokud má dojít k významnému pokroku směrem k dlouhodobým implantabilním elektrodám, je důležitým krokem dokumentace reakce živé tkáně na implantaci elektrod v akutních i chronických časových úsecích. Právě tato reakce tkáně nakonec způsobí selhání elektrod tím, že je elektroda sama zapouzdřena do ochranné vrstvy zvané „jizva po kloubu“ (viz 2.2). Jednou ze závažných překážek pro pochopení reakce tkáně je nedostatek skutečné standardizace implantační techniky nebo materiálů elektrod. Běžné materiály pro konstrukci elektrod nebo sond zahrnují křemík, platinu, iridium, polyimid, keramiku, zlato a další (12-18). Kromě rozmanitosti použitých materiálů jsou elektrody konstruovány v mnoha různých tvarech (19), včetně planárních stopek, jednoduchých stejnoměrných mikrodrátů a sond, které se zužují na tenkou špičku z širší báze. Výzkum implantovatelných elektrod také využívá mnoho různých technik chirurgického implantace elektrod; nejkritičtější rozdíly jsou v tom, zda je implantát ukotven přes lebku (20) a v rychlosti zavedení (21). Celková pozorovaná reakce tkáně je způsobena kombinací traumatického poranění při zavedení elektrody a trvalé přítomnosti cizího tělesa v nervové tkáni.

Doporučujeme:  Leiter International Performance Scale

Definování a minimalizace akutních termínových efektů vložení elektrody

Poškození způsobené elektrodami v krátkodobém horizontu je způsobeno vložením do tkáně. Výzkum minimalizace je proto zaměřen na geometrii elektrody a správnou techniku vložení. Krátkodobé účinky vložení elektrody na okolní tkáň jsou rozsáhle zdokumentovány v Bjornsson et al 2006(22). Zahrnují buněčnou smrt (neuronální i gliální), přerušené neuronální procesy a krevní cévy, mechanickou kompresi tkáně a sběr trosek vzniklých buněčnou smrtí.

Reakce tkáně na chronickou implantaci elektrody

Pokud jsou mikroelektrody dlouhodobě implantovány do nervové tkáně, stimulují jakousi reakci cizího tělesa, primárně způsobenou astrocyty a mikrogliemi. Každý typ buňky plní mnoho funkcí při podpoře zdravé, nezraněné nervové tkáně a každá je také „aktivována“ mechanismy souvisejícími s poraněním, které vedou ke změnám morfologie, profilu exprese a funkce. Ukázalo se také, že reakce tkáně je větší v situaci, kdy jsou elektrody ukotveny v lebce subjektu; vázací síly zhoršují poranění způsobené vložením elektrody a udržují reakci tkáně (20).

Jednou z funkcí převzatou mikroglií při aktivaci je shlukování kolem cizích těles a jejich enzymatická degradace. Weldon et al, 1998 navrhuje, že pokud cizí těleso nemůže být degradováno, jako v případě implantovaných elektrod, jejichž materiálové složení je odolné vůči takovému enzymatickému rozpuštění, přispívá tato „frustrovaná fagocytóza“ k selhání záznamů, uvolňuje nekrotické látky do bezprostřední blízkosti a přispívá k buněčné smrti kolem elektrody (23).

Aktivované astrocyty tvoří hlavní složku zapouzdřující tkáně, která se utváří kolem implantovaných elektrod. „Současné teorie tvrdí, že gliální zapouzdření, tj. glióza, izoluje elektrodu od okolních neuronů, čímž brání difúzi a zvyšuje impedanci, prodlužuje vzdálenost mezi elektrodou a jejími nejbližšími cílovými neurony nebo vytváří inhibiční prostředí pro neuritové rozšíření, čímž odpuzuje regenerační nervové procesy mimo místa záznamu“ (24,25). Aktivované astrocyty nebo nahromadění buněčného pozůstatku z buněčné smrti kolem elektrody by působily tak, že by izolovaly místa záznamu od ostatních, aktivních neuronů (26). I velmi malé zvýšení oddělení mezi elektrodou a místní nervovou populací může elektrodu zcela izolovat, protože elektrody musí být do 100 um, aby dostaly signál.

Další nedávná studie zabývající se problémem reakce tkáně je Biran a kol., 2005 (21). Elektrody michiganského typu (podrobné rozměry viz článek) byly chirurgicky zavedeny do mozků dospělých samců potkanů Fischerových 344; kontrolní populace byla léčena stejnými chirurgickými zákroky, ale elektroda byla implantována a okamžitě odstraněna, aby bylo možné provést srovnání mezi reakcí tkáně na akutní poranění a chronickou přítomností. Zvířecí subjekty byly obětovány 2 a 4 týdny po implantaci, aby byla kvantifikována reakce tkáně histologickými a imunologickými technikami. Vzorky byly obarveny na přítomnost ED1 a GFAP. Hodnota ED1+ svědčí o přítomnosti makrofágů a byla pozorována v hustě přecpané oblasti přibližně do 50 um od povrchu elektrody. Buňky ED1+ byly přítomny 2 a 4 týdny po implantaci, bez významného rozdílu mezi časovými body. Přítomnost GFAP svědčí o přítomnosti reaktivních astrocytů a byla pozorována ve 2. a 4. týdnu po implantaci, kdy se z povrchu elektrody vysunulo více než 500 um. Kontroly bodných ran vykazovaly také známky zánětu a reaktivní gliózy, nicméně signály byly výrazně nižší intenzity než ty, které byly zjištěny u chronických testovaných subjektů, a znatelně se snížily ze 2. na 4. týden. To je pádný důkaz, že jizvy na gliích a zapouzdření a případná izolace implantovaných mikroelektrod jsou primárně důsledkem chronické implantace, a nikoli akutního poranění.

Doporučujeme:  Mesiální temporální skleróza

Vývoj metod pro zmírnění chronických účinků

Techniky boje proti dlouhodobému selhání elektrod jsou pochopitelně zaměřeny na zneškodnění reakce cizího tělesa. Toho lze nejsrozumitelněji dosáhnout zlepšením biokompatibility samotné elektrody, čímž se sníží tkáňové vnímání elektrody jako cizí látky. Výsledkem je, že velká část výzkumu zaměřeného na zmírnění reakce tkání je zaměřena na zlepšení biokompatibility.

Vzhledem k různorodosti výzkumu v této oblasti je obtížné účinně hodnotit pokrok směrem k lepší biologické kompatibilitě elektrod.

Zlepšení biokompatibility záznamových elektrod

Tato část volně kategorizuje různé přístupy ke zlepšení biokompatibility, které jsou k vidění v literatuře. Popisy výzkumu se omezují na stručné shrnutí teorie a techniky, nikoli na výsledky, které jsou podrobně prezentovány v původních publikacích. Dosud žádná technika nedosáhla výsledků natolik drastických a dalekosáhlých, aby změnily skutečnost zapouzdření odpovědi.

Výzkum zaměřený na bioaktivní povlaky ke zmírnění reakce tkáně je prováděn především na elektrodách na bázi křemíku. Mezi techniky patří: ukládání protizánětlivého neuropeptidu α-MSH pod vrstvu nitrocelulózy nebo v nitrocelulózové matrici, aby se postupně uvolňoval do lokální tkáně po implantaci (27); povlakování elektrod se střídavými vrstvami polyethyliminu (PEI) a lamininu (LN), s cílem vnější LN vrstvy snížit reakci tkáně tím, že napomůže zamaskovat elektrodu jako nativní materiál (28,29); povlakování elektrod vodivým polymerním filmem ke zlepšení elektrických vlastností, překonání zapouzdřovací bariéry zvýšením citlivosti elektrod (30).

Další soubor výzkumů věnovaný zlepšení biokompatibility elektrod se zaměřuje na funkcionalizaci povrchu elektrod s příslušnými proteinovými sekvencemi. Studie prokázaly, že povrchy funkcionalizované sekvencemi odebranými z adhezivních peptidů sníží buněčnou motilitu a podpoří vyšší neuronální populace (31,32).
Bylo také prokázáno, že peptidy mohou být selektovány tak, aby specificky podporovaly neuronální růst nebo gliální růst, a že peptidy mohou být uloženy ve vzorcích, které řídí buněčný výrůstek 33-35. Pokud lze populace neuronů přimět k růstu na vložené elektrody, mělo by být selhání elektrod minimalizováno.

Doporučujeme:  Adaptivní dynamika

Kennedyho výzkum podrobně popisuje použití skleněné kuželovité elektrody, která obsahuje uvnitř zabudovaný mikrodrát (36). Mikrodrát se používá pro záznam a kužel je vyplněn neurotrofickými látkami nebo nervovou tkání, aby se podpořil růst místních neuronů do elektrody a umožnil tak záznam. Tento přístup překonává reakci tkáně tím, že povzbuzuje neurony, aby se přiblížily k záznamu povrchu.

Určitého významného úspěchu bylo také dosaženo při vývoji mechanismů pro podání mikrotekutin, které by mohly navenek dodávat cílené farmakologické látky do míst implantace elektrod, aby se zmírnila reakce tkání (37).

Vyvíjené výzkumné nástroje

Stejně jako v jiných oborech je určité úsilí věnováno výslovně vývoji standardizovaných výzkumných nástrojů. Cílem těchto nástrojů je poskytnout silný, objektivní způsob analýzy selhání chronických nervových elektrod s cílem zvýšit spolehlivost této technologie.

Jedna taková snaha popisuje vývoj in vitro modelu pro studium fenoménu reakce tkáně. Střední mozky se chirurgicky odstraňují od 14. dne Fischerových 344 potkanů a pěstují se v kultuře, aby se vytvořila souvislá vrstva neuronů, mikroglií a astrocytů. Tato souvislá vrstva může být použita pro studium reakce cizího tělesa škrábáním nebo uložením elektrodových mikrodrátů na monovrstvu, fixací kultury v definovaných časových bodech po vložení/poranění a studiem reakce tkáně histologickými metodami (38).

Dalším výzkumným nástrojem je numerický model mechanického rozhraní elektrody a tkáně. Cílem tohoto modelu není podrobně popsat elektrické nebo chemické vlastnosti rozhraní, ale mechanické, vytvořené přilnavostí elektrody a tkáně, vázacími silami a nesouladem kmenů. Tento model lze použít k predikci sil generovaných na rozhraní elektrodami různých tuhostí materiálu nebo geometrií (39).

Pro studie vyžadující masivní množství identických elektrod byla v literatuře prokázána technika bench-top, která používá křemíkový tvar jako master k výrobě více kopií z polymerních materiálů přes PDMS meziprodukt. To je výjimečně užitečné pro materiálové studie nebo pro laboratoře, které potřebují vysoký objem elektrod, ale nemohou si dovolit koupit je všechny (40).