Transneuronální degenerace je odumírání neuronů v důsledku přerušení vstupu nebo výstupu z jiných blízkých neuronů. Jedná se o aktivní excitotoxický proces, kdy je neuron nadměrně stimulován neurotransmiterem (nejčastěji glutamátem), což způsobuje dysfunkci tohoto neuronu (buď jeho poškození, nebo usmrcení), která přivádí sousední neurony do metabolického deficitu, což vede k rychlému a rozsáhlému úbytku neuronů. Ten může být buď anterográdní, nebo retrográdní, což označuje směr degenerace vzhledem k původnímu místu poškození (viz typy). Existují různé příčiny transneuronální degenerace, jako jsou mozkové léze, syndromy odpojení, interakce neuronů s deficitem dýchacího řetězce a lobektomie. Přestože existují různé příčiny, transneuronální degenerace má obecně za následek stejné účinky (ať už buněčné, dendritické nebo axonální) v různé míře. Předpokládá se, že transneuronální degenerace souvisí s řadou onemocnění, především s Huntingtonovou a Alzheimerovou chorobou, a vědci v poslední době provádějí pokusy s opicemi a potkany, přičemž sledují léze v různých částech těla, aby blíže prozkoumali, jak přesně tento proces probíhá.
Anterográdní transneuronální degenerace
Anterográdní transneuronální degenerace je degenerace způsobená ztrátou vstupů; dochází k ní, když je poškozen neuron v centrálním nervovém systému a způsobí degeneraci postsynaptického neuronu spojeného s podobnou funkcí jako presynaptický neuron. Často se označuje jako „odumírání vpřed“ a označuje se také jako transsynaptická degenerace. Anterográdní degenerace může nastat v pozdní fázi poškození mozku a vyústit v diaschízu.
Retrográdní transneuronální degenerace
Retrográdní transneuronální degenerace je degenerace způsobená ztrátou trofické podpory z cíle. Dochází k ní u presynaptických buněk, které vysílají vstupy do poškozených postsynaptických buněk. Často se označuje jako „zpětné odumírání“. Tento typ degenerace lze pozorovat u amyotrofické laterální sklerózy. Ztráta Betzových buněk je variabilním důsledkem tohoto onemocnění, ale ztráta těchto buněk u tohoto onemocnění ukazuje na „odumírání zpět“ (axonopatii) v důsledku změn v horních motorických neuronech.
Transneuronální degenerace vytváří u postižených buněk mnoho vypovídajících vlastností. Samotné buňky mají tendenci se zmenšovat, což je nejlépe patrné na zmenšení cytoplazmy a jader. Materiál nukleových kyselin se reorganizuje a rozdíl mezi jádrem a cytoplazmou se zmenšuje. Jaderná membrána se často odloučí. To způsobuje zvýšení elektronové hustoty v cytoplazmě v důsledku zvýšené koncentrace cytoplazmatického a nukleového obsahu. Tato degenerace jádra nastává v pozdější fázi než cytoplazmatické účinky a vede k nárůstu kondenzované agregace chromatinu. Jádro se také nahrazuje velkým homogenním shlukem elektronově hustého materiálu. Zdá se, že dochází k nárůstu volných ribozomů, ačkoli endoplazmatické retikulum zřejmě žádné ribozomy neztrácí. Zdá se, že mitochondrie, endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát a multivesikulární tělíska nabobtnají, ačkoli nejlépe je to vidět na mitochondriích, které nabobtnají jako první. Lysozomy nejsou postiženy, ale v cytoplazmě se objevují velké prázdné vakuoly.
Transneuronální degenerace postihuje také dendrity a axony. V hlavních dendritických šachtách je patrné smršťování. Zvyšuje se koncentrace volných ribozomů a je patrný nárůst granulárního pozadí cytoplazmy. V počátečních částech dendritů lze pozorovat zduření a dilataci mitochondrií. Toto zduření lze pozorovat také v endoplazmatickém retikulu a Golgiho aparátu. Nejvýraznějším efektem je husté nabalování neurotubulů (neuronálních mikrotubulů). U těžce postižených buněk toto nabalování značně zmenšuje intertubulární prostor, který není širší než tubulus. Při zkoumání buněk se tubulární obrys stává výraznějším. U axonů lze pozorovat podobné efekty. Dochází ke zduření mitochondrií a dalších organel vázaných na membránu. Dochází také k výraznému nárůstu cytoplazmatické zrnitosti a hustého balení neurotubulů. Navzdory těmto změnám se zdá, že synaptická specializace se nezměnila.
Existují různé stupně degenerace. Při mírné degeneraci se cytoplazmatické oblasti zmenšují a zvyšují hustotu a mitochondrie se zvětšují. Endoplazmatické retikulum a Golgiho aparát se však jeví beze změny. Jaderná membrána se zdá být neporušená, ale dochází k určité ztrátě diferenciace jaderného materiálu. U vážněji postižených buněk se výrazně zmenšuje oddělení mezi cytoplazmou a jádrem, což způsobuje, že cytoplazma je ještě hustší a má zvýšenou elektronovou hustotu. Neuroglie jsou postiženy pouze v těžkých případech. Vyplňují prostory, které se zmenšily v důsledku ztráty nebo atrofie dendritických zakončení. Astrocyty a mikroglie tráví rozpadající se organely a odumírající neurony fagocytózou.
Existuje několik různých mechanismů, kterými může docházet k transneuronální degeneraci. Technickou příčinou transneuronální degenerace je smrt neuronů v důsledku přerušení vstupu nebo výstupu z jiných blízkých neuronů.
Anterográdní a retrográdní transneuronální degenerace je u lidí typicky pozorována v okolí lézí v limbických, zrakových nebo dentát-rubro-olivárních drahách. Léze v mozku způsobují patologické změny, které mohou způsobit anterográdní transneuronální degeneraci a vést k degeneraci systému. Léze mozku způsobují strukturální nebo přechodnou deaferentaci (přerušení nebo eliminaci senzorických nervových impulzů poraněním nebo poškozením senzorických nervových vláken), protože poranění dané oblasti způsobuje ztrátu excitačních vstupů do jiných oblastí mozku, což způsobuje jejich menší reakci na podněty. Opožděná sekundární transneuronální degenerace může nastat i v pozdní fázi po poranění mozku, protože po období latence následuje po deaferentaci neuroplastická přestavba. Tato deaferentace vytváří přerušení komplexních obvodů, což může vést k transneuronální strukturální degeneraci. Ačkoli studie prokázaly, že léze mohou vést k transneuronální degeneraci, léze v somatickém motorickém systému ji nemusí způsobit. Není mnoho informací o tom, jak transneuronální degenerace ovlivňuje somatický motorický systém . K anterográdní transneuronální degeneraci pravděpodobně nedojde, protože motorické neurony často vykazují konvergenci (přijímají vstupy z široké škály aferentních systémů). Transneuronální degenerace dolních motorických neuronů není přítomna po lézi horních motorických neuronů u pacientů po cévní mozkové příhodě. Kromě toho kortikální léze míšního traktu nezpůsobují anterográdní transneuronální degeneraci buněk předních rohů míšních.
Syndromy diskonekce, definované jako jakákoli neurologická porucha způsobená přerušením přenosu impulzů podél mozkových vláken, mohou způsobit léze bílé hmoty mozku, což vede k sekundární ztrátě neuronů a transneuronální degeneraci. K sekundární ztrátě neuronů dochází v důsledku v oblastech, které jsou silně propojeny s přerušenými drahami nebo omezenou kůrou při přední temporální lobektomii. Léze spánkového laloku způsobují také transneuronální degeneraci, jejíž účinky lze pozorovat ve fornixu, mamilárních tělíscích a kontralaterálním mozečku.
Vývoj neuronů s deficitem respiračního řetězce
Nedávno se ukázalo, že transneuronální degenerace může být způsobena také po vzniku neuronů s deficitem dýchacího řetězce v důsledku de novo mutací mitochondriální DNA, které jsou obvykle spojeny se stárnutím savců. Neurony s deficitem dýchacího řetězce mají nepříznivý vliv na normální sousední neurony a vyvolávají smrt prostřednictvím transneuronální degenerace. Transneuronální degenerace se v těchto případech urychluje během procesu stárnutí, protože ostatní systémy buněčné údržby jsou již poškozeny, stejně jako v přítomnosti mitochondriálního onemocnění, kde mají deficit dýchacího řetězce i ne-neuronální buňky, jako jsou gliové buňky a astrocyty. To také znamená, že transneuronální degenerace by mohla zesílit následky u pacientů s degenerativními procesy, jako je Alzheimerova choroba (viz přidružená onemocnění), a to z důvodu poškození neuronů již přítomnými lézemi. Vzhledem k tomu, že neurony jsou spojeny do trofických jednotek, může tato transneuronální degenerace časem vést ke značné buněčné smrti.
Odstraněním části mozku zvířete lze vyvolat transneuronální degeneraci. Transneuronální degenerace vzniká po náhlé masivní ztrátě vstupu z čichového bulbu po jeho odstranění. Odstranění levé hemisféry u opic způsobilo retrográdní transneuronální degeneraci gangliových buněk sítnice, která postihla především foveální lem. To mělo za následek také snížení počtu neuronů v parvocelulární a magnocelulární vrstvě. Důkazy o úbytku gangliových buněk sítnice odpovídající retrográdní transsynaptické degeneraci byly rovněž prokázány in-vivo pomocí optické koherentní tomografie u lidí.
Huntingtonova choroba a atrofie více systémů
Provedená studie ukazuje, že po excitotoxickém poškození striata dospělých potkanů dochází k anterográdní transneuronální degeneraci v substantia nigra pars reticulata. Výsledkem je buněčná smrt, která není apoptotická. Je třeba provést další studie, nicméně se předpokládá, že to může souviset s Huntingtonovou chorobou a atrofií mnohočetných systémů, u nichž dochází k velkému úbytku neuronů ve striatu, po němž následuje značný úbytek neuronů v substantia nigra pars reticulata.
Reorganizace buněčných struktur, která je výsledkem transneuronální degenerace, je patrná u Alzheimerovy choroby. Předpokládá se, že anterográdní transneuronální degenerace způsobuje hyperfosforylaci tau proteinu a redistribuci těchto proteinů z axonu do dendritů, čímž začíná rozpad mechanismů směrování a třídění.
Cockayneův syndrom je důsledkem mutace v genech, které narušují transkripční opravy jaderné a mitochondriální DNA, replikaci a transkripci. K odumírání neuronů dochází převážně v mozečku, ale toto onemocnění způsobuje také apoptózu Purkyňových buněk a způsobuje u nich dystrofické dendrity. Ztráta senzorických receptorů v hlemýždi, vestibulu a sítnici má za následek degeneraci ganglií a transneuronální degeneraci. Dochází také k demyelinizaci, protože oligodendrocyty a Schwannovy buňky jsou zničeny.
Amyotrofická laterální skleróza
Důkazy podporují teorii, že amyotorická laterální skleróza způsobuje anterográdní dengeneraci kortikomotoneuronů. Hyperexcitabilní kortikomotoneurony přivádějí buňky předních rohů do metabolického deficitu, což vede k degeneraci a smrti buněk. Pokud tento exocitotoxický proces probíhá rychle, vede k rychlejšímu odumírání buněk předních rohů, což má za následek onemocnění dolních motorických neuronů.
Současný a budoucí výzkum
Obalení očí u opic makaků
Na opicích a potkanech bylo provedeno mnoho studií, které sledovaly vývoj transneuronální degenerace po poškození různých částí mozku. Enucleace oka způsobuje transneuronální degeneraci. Byla provedena studie provádějící enukleaci oka na opicích makak, aby se zjistilo, zda tato degenerace povede ke ztrátě neuronů. Byl to první pokus provedený na dospělých zvířatech, který prokázal ztrátu neuronů po jednom roce, což je dlouhá doba přežití postižených buněk. Degenerace vedla ke smršťování a odumírání buněk a tyto příznaky byly po jednom roce výraznější než během prvních čtyř měsíců.
Další studie prováděná na potkanech, kterým byl odstraněn čichový bulbus, vedla k tomu, že neurony v primární čichové kůře se v preparátech napuštěných stříbrem staly argyrofilními. To vědcům umožňuje prohlížet buňky pod elektronovým mikroskopem a vidět, že tyto buňky rychle degenerují. Prvními známkami degenerace pozorovanými po odstranění bulbu bylo zduření mitochondrií a poté zvýšení elektronové hustoty v cytoplazmě. Později jsou patrné jaderné změny, při nichž dochází ke kondenzaci chromatinu a místo jádra se objevují velké shluky elektronově hustého materiálu. Jakmile degenerace pokročí dostatečně daleko, začnou se ribozomy rozptylovat po celé buňce. Některé buňky jsou pak fagocytovány astrocyty a mikrogliemi. Tato studie ukázala, že většina buněk postižených nekrózou nebyla přímo spojena s čichovým bulbem, ale nacházela se blíže, povrchověji. To jim poskytlo hypotézu, že odstranění čichového bulbu má za následek transneuronální deaferentaci v důsledku masivní náhlé ztráty vstupu z odstraněné mozkové tkáně.
Jednostranná transekce perforantní dráhy u potkanů a myší
Jednostranná transekce perforantní dráhy je metodou pro studium toho, jak transneuronální degenerace vzniká v důsledku denervace v centrálním nervovém systému. Stále probíhají studie, které mají upevnit spojení mezi kandidátními molekulami vytvářejícími změny v centrálním nervovém systému a postleisonálními změnami. Současné studie na potkanech a myších poskytly důkazy, že buňky mikroglie přispívají k transneuronální degeneraci dendritů pozitivních na parvalbumin. Denervace v kontrolní entorhinálně-hippikampální oblasti v myších mozcích vedla k anterográdní degeneraci neuronů. To mělo za následek menší reakci mikroglie v této oblasti při stimulaci ve srovnání se skupinou divokého typu.