Usherův syndrom (někdy označovaný jako „Usherův syndrom“) je poměrně vzácné dědičné onemocnění, které je hlavní příčinou hluchoslepoty. Jiné názvy pro Usherův syndrom zahrnují Hallgrenův syndrom, Usherův-Hallgrenův syndrom, rp-dysacusis syndrom a dystrophia retinae dysacusis syndrom. Slovo syndrom znamená, že více příznaků se vyskytuje společně, v tomto případě hluchota a slepota. Usherův syndrom je v současnosti nevyléčitelný, ale předběžné experimenty s genovou terapií u myší jsou slibné.
Usherův syndrom má tři klinické podtypy, označované jako I, II a III v sestupném pořadí závažnosti. Lidé s Usherem I se rodí hluboce hluší a v první dekádě života začínají ztrácet zrak. Vykazují také potíže s rovnováhou a učí se chodit pomalu jako děti, kvůli problémům v jejich vestibulárním systému. Lidé s Usherem II se také rodí hluší, ale nezdá se, že by měli znatelné problémy s rovnováhou; také začínají ztrácet zrak později (ve druhé dekádě života) a mohou si zachovat určitý zrak až do středního věku. Lidé s Usherovým syndromem III se nerodí hluší, ale zažívají postupnou ztrátu sluchu a zraku; mohou, ale nemusí mít potíže s rovnováhou.
Postupná ztráta zraku tohoto syndromu je spojena s retinitis pigmentosa, což je degenerace buněk sítnice. Kvalifikátor pigmentosa odráží skutečnost, že shluky pigmentu mohou být viditelné očním oftalmoskopem v pokročilých stádiích degenerace. Obvykle jsou nejdříve postiženy tyčinkové buňky sítnice, což vede k časné noční slepotě a postupné ztrátě periferního vidění. V ostatních případech dochází k časné degeneraci kuželových buněk v makule, což vede ke ztrátě centrální ostrosti. V některých případech je foveální vidění ušetřeno, což vede k „koblihovému vidění“; centrální a periferní vidění je neporušené, ale kolem centrální oblasti, v níž je zrak poškozen, je prstenec.
Usherův syndrom je dědičná porucha spojená s mutací v kterémkoli ze zhruba 10 genů. Tři podtypy odpovídají různým mutacím: Usherův syndrom I a II jsou spojeny s mutací v kterémkoli ze šesti, respektive tří různých genů, zatímco s Usherem III byla spojena pouze jedna mutace. Usherův syndrom se dědí v autozomálně recesivním vzorci, což znamená, že mutovaný gen se nenachází na pohlavním chromozomu (autozomálně) a že syndrom se objevuje pouze u lidí, u nichž jsou obě kopie genu mutovány (recesivně). Tudíž mají stejnou pravděpodobnost, že Usherův syndrom zdědí jak muži, tak ženy. Pokud mají oba rodiče Usherův syndrom ve stejném genu, je v drtivé většině případů pravděpodobné, že všechny jejich děti budou mít stejný stav; naproti tomu děti ze smíšeného manželství (jeden rodič s Usherovým syndromem a druhý s geny divokého typu) mají v drtivé většině případů pravděpodobnost, že tento stav mít nebudou, ačkoliv budou všichni asymptomatičtí přenašeči. Vzhledem k tomu, že mutace Usherova syndromu jsou recesivní, příbuznost rodičů je rizikovým faktorem. Poprvé byl uznán v 19. století, Usherův syndrom byl prvním stavem, který prokázal, že fenotypy mohou být dědičné v tandemu; hluchota a slepota se dědí společně, ale ne odděleně. Nedávno byly vyvinuty zvířecí modely této lidské nemoci (jako jsou knockout myši a zebrafish), které zkoumají účinky těchto genových mutací a testují potenciální léky na Usherův syndrom.
Usherův syndrom se dědí autosomálně recesivním způsobem. „Recesivní“ znamená, že oba rodiče musí přispět vhodným genem, aby se syndrom objevil, a „autosomální“ znamená, že gen není přenášen na jednom z pohlavních chromozomů (X nebo Y), ale spíše na jednom z 22 dalších párů. (Více podrobností viz článek o lidské genetice.) Geny zapletené do Usherova syndromu jsou popsány níže.
Usherův syndrom je zodpovědný za většinu hluchoslepoty. Vyskytuje se zhruba u 1 osoby z 23 000 ve Spojených státech, u 1 osoby z 28 000 v Norsku a u 1 osoby z 12 500 v Německu.
Ačkoliv byl Usherův syndrom klinicky klasifikován několika způsoby, převládá přístup k jeho klasifikaci do tří klinických podtypů nazývaných Usher I, II a III podle klesající závažnosti hluchoty. Usher I a II jsou běžnější formy; zlomek lidí s Usherem III je významný pouze v několika specifických oblastech, jako je Finsko a Birmingham. Lidé s Usherem I se obvykle rodí hluší a často mají potíže s udržením rovnováhy kvůli problémům ve vestibulárním systému. Děti s Usherem I jsou obvykle pomalé ve vývoji motorických dovedností, jako je chůze. Lidé s Usherem II jsou obecně spíše nedoslýchaví než hluší a jejich sluch se v průběhu času nerozkládá; navíc mají obvykle normální vestibulární systém. Naproti tomu lidé s Usherem III zažívají postupnou ztrátu sluchu a zhruba polovina má vestibulární dysfunkci. Tyto klinické podtypy mohou být dále rozděleny podle konkrétního mutovaného genu; lidé s Usherem I a II mohou mít zmutovaný kterýkoli ze šesti, respektive tří genů, zatímco s Usherem III byl spojován pouze jeden gen. Funkce těchto genů je zatím špatně pochopena. Porucha sluchu spojená s Usherovým syndromem je lépe pochopena: poškozené vlasové buňky v hlemýždi vnitřního ucha brání elektrickým impulsům v přístupu do mozku.
Progresivní slepota Usherova syndromu se vyskytuje ve všech třech klinických podtypech a je důsledkem retinitis pigmentosa.Obvykle fotoreceptory začnou degenerovat od vnější periferie do středu sítnice včetně makuly. Degenerace je obvykle nejprve zaznamenána jako noční slepota (nyctalopia); periferní vidění se postupně ztrácí, což omezuje zorné pole (tunelové vidění), které obecně postupuje do úplné slepoty.
Usherův syndrom popsal pravděpodobně poprvé v roce 1858 Albrecht von Gräfe, průkopník moderní oftalmologie. Oznámil případ hluchého pacienta s retinitis pigmentosa, který měl dva bratry se stejnými příznaky. O tři roky později jeden z jeho studentů, Richard Liebreich, zkoumal obyvatelstvo Berlína na projevy hluchoty s retinitis pigmentosa. Liebreich poznamenal, že nemoc byla recesivní, protože případy kombinace slepoty a hluchoty se vyskytovaly zejména u sourozenců z pokrevních sňatků nebo v rodinách s pacienty různých generací. Jeho pozorování poskytla první důkazy pro vázaný přenos nemoci, protože nebyly nalezeny žádné případy izolované slepoty nebo hluchoty v rodokmenech.
Syndrom byl pojmenován po britském oftalmologovi Charlesi Usherovi, který zkoumal patologii a přenos tohoto onemocnění v roce 1914 na základě 69 případů.
Přidružené mutace v genech
S Usherovým syndromem je spojeno několik genů pomocí analýzy vazeb v rodinách pacientů (Tabulka 1) a sekvenování DNA identifikovaných lokusů. Mutace v kterémkoli z těchto genů pravděpodobně vyústí v Usherův syndrom. Klinické podtypy Usher I a II jsou spojeny s mutacemi v kterémkoli ze šesti (USH1B-G) a tří (USH2A,C-D) genů, zatímco s Usherem III byl dosud spojen pouze jeden gen, USH3A. S Usherovým syndromem byly zpočátku spojeny další dva geny, USH1A a USH2B, ale USH2B nebyl ověřen a USH1A byl nesprávně určen a neexistuje. Výzkum v této oblasti probíhá.
Pomocí metod analýzy interakcí by mohlo být prokázáno, že identifikované genové produkty vzájemně interagují v jednom nebo více větších proteinových komplexech. Pokud jedna ze složek chybí, tento proteinový komplex nemůže plnit svou funkci v živé buňce a pravděpodobně dojde k degeneraci stejně. Funkce tohoto proteinového komplexu byla navržena tak, aby se podílela na signální transdukci nebo na buněčné adhezi senzorické buňky.
Celosvětově je odhadovaná prevalence Usherova syndromu typu I 3 až 6 na 100 000 lidí v celkové populaci.
Mutace v genech CDH23, MYO7A, PCDH15, Usher 1C (také známý jako Harmonin) a USH1G (nyní identifikovaný jako SANS) způsobují Usherův syndrom typu I. Usherův syndrom typu I může být způsoben mutacemi v jednom z několika různých genů. Tyto geny fungují při vývoji a udržování struktur vnitřního ucha, jako jsou vlasové buňky (stereocilia), které přenášejí zvukové a pohybové signály do mozku. Změny v těchto genech mohou způsobit neschopnost udržet rovnováhu (vestibulární dysfunkce) a ztrátu sluchu. Geny také hrají roli ve vývoji a stabilitě sítnice tím, že ovlivňují strukturu a funkci jak buněk fotoreceptoru tyčinky, tak podpůrných buněk nazývaných retinální pigmentovaný epitel. Mutace, které ovlivňují normální funkci těchto genů, mohou mít za následek retinitis pigmentosa a ztrátu zraku.
Usherův syndrom typu II se vyskytuje minimálně stejně často jako typ I, ale protože typ II může být nedostatečně diagnostikován nebo hůře detekovatelný, může být až třikrát častější než typ I.
Mutace v genech MASS1 (také nazývaných VLGR1) a USH2A způsobují Usherův syndrom typu II. Usherův syndrom typu II může být způsoben mutacemi v kterémkoli ze tří různých genů, z nichž dva byly dosud identifikovány. Tyto geny se nazývají USH2A a MASS1. Usherin, protein vytvořený genem USH2A, se nachází v podpůrné tkáni ve vnitřním uchu a sítnici. Usherin je rozhodující pro správný vývoj a udržování těchto struktur, což může pomoci vysvětlit jeho roli při ztrátě sluchu a zraku. Přesná funkce proteinu vytvořeného genem MASS1 není dosud známa.
Četnost výskytu Usherova syndromu typu III je nejvyšší ve finské populaci, ale vzácně byl zaznamenán i u několika dalších etnických skupin.
Mutace v genu USH3A způsobují Usherův syndrom typu III. Usherův syndrom typu III může být způsoben mutacemi v jednom z nejméně dvou genů, z nichž byl identifikován pouze jeden (USH3A). Gen USH3A tvoří protein, který je důležitý pro vývoj a údržbu vnitřního ucha a sítnice. Funkce proteinu v těchto strukturách a jeho role při ztrátě sluchu a zraku nebyly dosud plně vysvětleny.
Perspektivy genové terapie
Vzhledem k tomu, že Usherův syndrom je výsledkem ztráty genu, genová terapie, která přidá správnou bílkovinu zpět („genová náhrada“), ji může zmírnit za předpokladu, že přidaná bílkovina začne být funkční. Předběžné studie genové náhrady, které používaly lentivirus na myších modelech, ukázaly slibné výsledky. Některé z mutovaných genů spojených s Usherovým syndromem však kódují velmi velké bílkoviny – především bílkoviny USH2A a GPR98, které mají zhruba 6000 aminokyselinových zbytků. Genová substituční terapie pro tak velké bílkoviny může být obtížná.
Vzhledem k tomu, že Usherův syndrom je v současnosti nevyléčitelný, je užitečné diagnostikovat děti dříve, než se u nich rozvine charakteristická noční slepota. Některé předběžné studie naznačují, že až 10% vrozeně neslyšících dětí může mít Usherův syndrom. Avšak chybná diagnóza může mít špatné důsledky, např. pokud se rodiče rozhodnou dát dítěti kochleární implantáty.
Nejjednodušším přístupem k diagnostice Usherova syndromu je test charakteristických chromozomálních mutací. Alternativním přístupem je elektroretinografie (ERG), i když ta je často pro děti nepříznivá, protože její nepohodlí může také způsobit nespolehlivost výsledků. Významným faktorem v diagnostice je rodičovská příbuznost. Usherův syndrom I může být indikován, pokud je dítě od narození hluboce hluché a zejména pomalé v chůzi.
Třináct dalších syndromů může vykazovat příznaky podobné Usherovu syndromu, včetně Alportova syndromu, Alstromova syndromu, Bardet-Biedlova syndromu, Cockaynova syndromu, dysplasis spondyloepiphysaria congenita, Flynn-Airdova syndromu, Friedreichovy ataxie, Hurlerova syndromu (MPS-1), Kearns-Sayreova syndromu (CPEO), Norrieho syndromu, osteopetroze (Albers-Schonbergova choroba), Refsumovy choroby (onemocnění skladování kyseliny fytanové) a Zellwegerova syndromu (cerebro-hepato-renální syndrom).
Osmadvacetiletá žena s Usherovým syndromem, Rebecca Alexanderová, byla profilována na Marii Claire v listopadu 2007. Po absolvování Michiganské univerzity s výbornými známkami šla Alexanderová na Kolumbijskou univerzitu, kde získala dva magisterské tituly v oboru veřejného zdraví a klinické sociální práce. Dnes je sociální pracovnicí ve škole pro neslyšící a organizuje semináře pro nadaci Fighting Blindness. Je také v soukromé praxi jako psychoterapeutka pro poruchy příjmu potravy.
Christine „Coco“ Roschaertová je známá osoba s Usherovým syndromem. Publikovala videoblogy na Youtube, a nedávno byla zahajovací mluvčí Týdne povědomí o neslyšících na univerzitě ve Vermontu. V roce 2006 absolvovala obor Komunikační vědy na Gallaudetově univerzitě; tam byla v roce 2006 hladovkářkou při protestu organizovaném Hnutím Gallaudet United Now. Roschaertová je nyní v Nigérii a zakládá první program pro neslyšící v této zemi.
Catherine Fischerová napsala dobře přijatou autobiografii o dospívání s Usherovým syndromem v Louisianě, nazvanou Orchidej z Bayou. Podobně Vendon Wright napsal dvě knihy popisující jeho život s Usherovým syndromem, byl jsem slepý, ale teď vidím a Svýma očima. Louise Boardmanová také napsala krátkou knihu s názvem Můj syn má Usherův syndrom.
Christian Markovic, umělec žijící s Usherovým syndromem, řídí společnost Fuzzy Wuzzy Designs.
Syn Spencera Tracyho John byl známou osobou s Usherovým syndromem, která žila plnohodnotný život. Kliniku Johna Tracyho založila v roce 1942 jeho matka Louise, aby nabídla bezplatnou pomoc rodičům nedoslýchavých kojenců a předškolních dětí.
V tomto článku byl použit překlad textu z článku The U.S. National Library of Medicine na anglické Wikipedii.