Savčí 5-HT2A receptor je podtyp 5-HT2 receptoru, který patří do rodiny serotoninových receptorů a je receptorem spřaženým s G proteinem (GPCR). To je hlavní podtyp excitačního receptoru mezi GPCR pro serotonin (5-HT), i když 5-HT2A může mít také inhibiční účinek na určité oblasti, jako je zraková kůra a orbitofrontální kůra. Tomuto receptoru se přikládal význam nejprve jako cíli psychedelických léků, jako je LSD. Později se opět dostal do popředí, protože se také zjistilo, že zprostředkovává, alespoň částečně, působení mnoha antipsychotických léků, zejména těch atypických.
5-HT2A je také náhodou nutným receptorem pro šíření lidského polyomu viru zvaného JC virus.
5-HT2A je široce exprimován v celém centrálním nervovém systému (CNS).
Je exprimován v blízkosti většiny serotoninergních terminálních bohatých oblastí, včetně neokortexu (především prefrontální, parietální a somatosenzorické kůry) a čichové tuberkuly. Na apikálních dendritech pyramidových buněk ve vrstvě V mozkové kůry jsou zvláště vysoké koncentrace tohoto receptoru, které mohou modulovat kognitivní procesy.
Protein byl rovněž nalezen v Golgiho buňkách granulární vrstvy v mozečku potkanů, jakož i v Purkyňových buňkách (rovněž v mozečku potkanů).
Na periferii je vysoce exprimován v krevních destičkách a mnoha typech buněk kardiovaskulárního systému, stejně jako ve fibroblastech a v neuronech periferního nervového systému.
O receptoru 5-HT2A je známo, že se primárně páruje na signální transdukční dráze Gαq. Po stimulaci receptoru agonistou se podjednotky Gαq a β-γ disociují a iniciují tak následné efektorové dráhy. Gαq stimuluje aktivitu fosfolipázy C (PLC), která následně podporuje uvolňování diacylglycerolu (DAG) a inositol trifosfátu (IP3), které následně stimulují aktivitu proteinkinázy C (PKC) a uvolňování Ca2+.
Existuje mnoho dalších složek kaskády signálů, které zahrnují tvorbu kyseliny arachidonové prostřednictvím aktivity PLA2, aktivaci PLD, Rho/Rho kinázy a aktivaci ERK dráhy iniciovanou agonistickou stimulací receptoru.[Jak odkázat a odkázat na shrnutí nebo text]
Aktivace receptoru 5-HT2A je nezbytná pro účinky „klasických“ halucinogenů jako LSD, psilocin a meskalin, které na tomto receptoru působí jako úplní nebo částeční agonisté. Předpokládá se, že halucinogenní aktivitu zprostředkovávají agonisté působící na receptorech 5-HT2A umístěných na apikálních dendritech pyramidových buněk v oblastech prefrontální kůry.
N-(2-hydroxybenzyl)-2C-I a jeho 2-methoxy-analog jsou vysoce účinnými agonisty lidského 5-HT2A receptoru, stejně jako derivát benzocyklobutenu TCB-2 a derivát benzodifuranu Br-DFLY.
Methysergid, kongener methylergonovinu, používaný při léčbě migrény blokuje 5-HT2A a 5-HT2C receptory, ale někdy působí jako částečný agonista, v některých přípravcích.
Periferně selektivní agonisté
Jedním z účinků aktivace receptoru 5-HT2A je snížení nitroočního tlaku, a proto mohou být agonisté 5-HT2A užiteční při léčbě glaukomu. To vedlo k rozvoji sloučenin jako AL-34662, u kterých se doufá, že sníží tlak uvnitř očí, ale aniž by překročily hematoencefalickou bariéru a vyvolaly halucinogenní vedlejší účinky. Studie na zvířatech prokázaly, že tato sloučenina je bez halucinogenních účinků v dávkách až do 30 mg/kg, i když několik jejích lipofilnějších analogů vyvolalo reakci na záškuby hlavy, o kterých je známo, že jsou charakteristické pro halucinogenní účinky u hlodavců.
Ačkoli námelové alkaloidy jsou většinou nespecifickými antagonisty 5-HT receptorů, několik námelových derivátů, jako je metergolin, se váže přednostně na členy skupiny 5-HT2 receptorů. V současné době je k dispozici řada antagonistů pro 5-HT2A/2C, ale žádný z nich není absolutně specifický pro 2A.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Ketanserin, prototypový antagonista 5-HT2 receptorů, účinně blokuje 5-HT2Areceptory, méně účinně blokuje 5-HT2C receptory a nemá významný vliv na 5-HT3 nebo 5-HT4 receptory ani na žádné členy skupiny 5-HT1 receptorů. Objev Ketanserinu byl tedy mezníkem ve farmakologii 5-HT2 receptorů. Ketanserin, ačkoliv je schopen blokovat 5-HT indukovanou adhezi destiček, nicméně nezprostředkovává svůj dobře známý antihypertenzní účinek prostřednictvím skupiny 5-HT2 receptorů, ale díky své vysoké afinitě k alfa1 adrenergním receptorům. Má také vysokou afinitu k H1 histaminergním receptorům, která je stejná jako u 5-HT2A receptorů. Sloučeniny chemicky příbuzné ketanserinu, jako je ritanserin, jsou selektivnější antagonisté receptorů 5-HT2A s nízkou afinitou k alfa-adrenergním receptorům. ritanserin, stejně jako většina ostatních antagonistů receptorů 5-HT2A, však také silně inhibuje receptory 5-HT2C.
Nefazodon působí tak, že blokuje postsynaptické serotoninové receptory typu 2A a v menší míře inhibuje presynaptické zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu (noradrenalinu).
Atypická antipsychotika jako klozapin, olanzapin, kvetiapin, risperidon jsou relativně silnými antagonisty 5-HT2A stejně jako některá méně účinná stará generace/typická antipsychotika. Dalšími antagonisty jsou MDL-100,907 (prototyp další nové řady 5-HT2Aantagonistů) a cyproheptadin. APD125, nová uspávací pilulka nedávno vyvinutá společností Arena Pharmaceuticals a v současnosti ve 2. fázi studií, působí jako selektivní 5-HT2A antagonista.
Pizotifen je neselektivní antagonista.
2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepiny jsou subtypy selektivních antagonistů (35 g: 60krát).
ligandy 5-HT2A-receptoru mohou diferenciálně aktivovat transdukční dráhy (viz výše). Studie hodnotily aktivaci dvou efektorů, PLC a PLA2, pomocí jejich druhého posla. Sloučeniny vykazující výraznější funkční selektivitu jsou 2,5-DMA a 2C-N. První indukuje akumulaci IP bez aktivace odpovědi zprostředkované PLA2, zatímco druhý vyvolává uvolnění AA bez aktivace odpovědi zprostředkované PLC.
File:2,5-dma.pngFile:2C-N.png
Nedávný výzkum naznačil možné signalizační rozdíly v somatosenzorické kůře mezi agonisty 5-HT2A, kteří u myši vyvolávají potřesení hlavou, a těmi, kteří je nevyvolávají.
Rozdíl v signální transdukci mezi dvěma agonisty 5-HT2A serotoninem a DOI může být způsoben přítomností intracelulárních proteinů zvaných β-arrestiny, přesněji arrestin beta 2.
Hodnocena byla sada ligandů. U agonistů byla pozorována vysoce významná lineární korelace mezi vazebnou afinitou a lipofilitou. U ligandů vykazujících parciální agonistické nebo antagonistické vlastnosti byla lipofilita konzistentně vyšší, než by se očekávalo u agonistů se srovnatelnou afinitou.
Receptory pro 5-HT2A jsou kódovány pomocí genu HTR2A.
U lidí je gen umístěn na chromozomu 13.
Gen byl dříve nazýván jen HTR2 až do popisu dvou příbuzných genů HTR2B a HTR2C.
Pro HTR2A bylo identifikováno několik zajímavých polymorfismů:
A-1438G (rs6311),
C102T (rs6313) a
His452Tyr (rs6314).
Pro gen existuje mnohem více polymorfismů.
Článek z roku 2006 uvádí 255.
Asociace s psychiatrickými poruchami
V několika studiích byla zjištěna souvislost mezi polymorfismem -1438G/A a poruchami nálady, jako je bipolární porucha
a depresivní porucha.
Mezi polymorfismem T102C a schizofrenií byla zjištěna slabá souvislost s poměrem šancí 1,3.
Tento polymorfismus byl rovněž zkoumán v souvislosti s pokusy o sebevraždu, přičemž studie zjistila nadbytek genotypů C/C mezi sebevražednými pokusy.
Tyto jednotlivé studie však nemusí poskytnout úplný obraz: Přehled z roku 2007, který se zabýval účinkem různých SNP uváděných v samostatných studiích, uváděl, že „studie genetické asociace [variant genu HTR2A s psychiatrickými poruchami] uvádějí rozporuplné a obecně negativní výsledky“ bez účasti, malé nebo nereplikované role genetické varianty genu.
Jedna studie zjistila, že genetické odchylky mezi jedinci v genu HTR2A mohou do určité míry vysvětlovat rozdíl ve výsledku antidepresivní léčby, takže pacienti trpící depresivní poruchou a léčení přípravkem Citalopram mohou mít větší prospěch než ostatní, pokud mají jeden konkrétní genotyp.
V této studii bylo zkoumáno 768 jednonukleotidových polymorfismů (SNP) napříč 68 geny a SNP – nazvaný rs7997012 – ve druhém intronu genu HTR2A vykázal významnou souvislost s výsledkem léčby.
Zdá se, že genetika je také do určité míry spojena s množstvím nežádoucích účinků při léčbě depresivní poruchy.
Receptory 5-HT2A mohou být snímány pomocí PET skenerů za použití fluorin-18-altanserinu
a MDL 100,907
radioligandů, které se vážou na neuroreceptor, např.
jedna studie uváděla sníženou vazbu altanserinu zejména v hipokampu u pacientů s depresivní poruchou.
Jiná PET studie uváděla zvýšenou vazbu altanserinu v kaudálních jádrech u pacientů s obsedantně kompulzivní poruchou ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou.
Pacienti s Touretteovým syndromem byli také skenováni a studie zjistila zvýšenou vazbu altanserinu u pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami. Vychytávání altanserinu se snižuje s věkem, což odráží ztrátu specifických 5-HT2A receptorů s věkem.
Studie také zjistila pozitivní korelaci mezi zdravými subjekty mezi vazbou altanserinu a neuroticismem osobnostního rysu jako měřítkem podle osobnostního dotazníku NEO PI-R.
5-HT2A je nezbytný receptor pro klathrinem zprostředkovanou endocytózu lidského polyoma viru zvaného JC virus, původce progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), který vstupuje do buněk jako oligodendrocyty, astrocyty, B lymfocyty a epiteliální buňky ledvin. Tyto buňky potřebují exprimovat jak alfa 2-6-vázanou složku kyseliny sialové receptoru 5HT2A, aby mohly endocytózovat JCV.
Ligand – Buněčné signalizační sítě – Signální transdukce – Apoptóza – Druhý komunikační systém (signalizace Ca2+, signalizace Lipid)
Parakrin – autokrin – Juxtacrin – Neurotransmitery – endokrin (neuroendokrin)
Receptor (Transmembrána, Intracelulární) – transkripční faktor (Obecný, Preiniciační komplex, TFIID, TFIIH) – protein adaptéru