Gaucherova choroba (vyslovuje se goʊeɪ) je nejčastější z lysozomálních chorob ukládání. Je způsobena nedostatkem enzymu glukocerebrosidázy, což vede k hromadění jeho substrátu, tukové látky glukocerebrosidu. Tukový materiál se může hromadit ve slezině, játrech, ledvinách, plicích, mozku a kostní dřeni. Příznaky mohou zahrnovat zvětšení sleziny a jater, poruchu funkce jater, poruchy kostry a kostní léze, které mohou způsobovat bolest, závažné neurologické komplikace, otoky lymfatických uzlin a (občas) přilehlých kloubů, nafouklé břicho, nahnědlý odstín kůže, anémii, nízký počet krevních destiček a žluté tukové usazeniny na skleróze. Nejvážněji postižené osoby mohou být také náchylnější k infekci. Onemocnění vykazuje autozomálně recesivní dědičnost, proto postihuje muže i ženy stejnou měrou. Je pojmenováno po francouzském lékaři, který jej původně popsal v roce 1882.
Gaucherova choroba má tři společné klinické podtypy.
U populací s vysokou mírou nositelnosti (aškenázští Židé a Norrbottnští Švédové a několik afroamerických kmenů) mohli být někteří rodinní příslušníci indexovaného pacienta již diagnostikováni Gaucherovou chorobou. Skutečně sporadické případy mohou trpět diagnostickým zpožděním kvůli proteánským symptomům.
Diagnóza se provádí genetickým testováním genu β-glukosidázy. Vzhledem k tomu, že existuje mnoho různých mutací, sekvenování genu je někdy nezbytné pro potvrzení diagnózy. Prenatální diagnóza je dostupná a je užitečná, pokud existuje známý genetický rizikový faktor.
Onemocnění je způsobeno vadou v housekeeping genu lysosomální glukocerebrosidázy (také známý jako β-glukosidáza, EC 3.2.1.45, PDB 1OGS) na prvním chromozomu (1q21). Enzym je 55,6 KD, 497 aminokyselin dlouhý protein, který katalyzuje rozpad glukocerebrosidu, buněčné membrány, která je složkou červených a bílých krvinek. Makrofágy, které tyto buňky čistí, nejsou schopny eliminovat odpadní produkt, který se hromadí ve fibrilách, a přeměnit se na Gaucherovy buňky, které se na lehké mikroskopii jeví, jako by obsahovaly zmačkaný papír.
Různé mutace v β-glukosidáze určují zbývající aktivitu enzymu a do značné míry i fenotyp.
V mozku (II. a III. typu) se glukocerebrosid hromadí v důsledku přeměny komplexních lipidů během vývoje mozku a tvorby myelinové pochvy nervů.
Výzkum naznačuje, že u heterozygotů s konkrétními mutacemi kyseliny β-glukosidázy je zvýšené riziko Parkinsonovy choroby. Studie provedená na 1525 pacientech s Gaucherovou chorobou ve Spojených státech naznačila, že riziko rakoviny sice není zvýšené, ale konkrétní malignity (nehodgkinský lymfom, melanom a rakovina slinivky břišní) se vyskytovaly 2-3krát častěji.
Klasifikace a genetika
Všechny tři typy Gaucherovy choroby se dědí autosomálně recesivně. Aby mohlo být dítě postiženo, musí být oba rodiče přenašeči. Jsou-li přenašeči oba rodiče, je u postiženého dítěte pravděpodobnost jedna ku čtyřem, tedy 25%, při každém těhotenství. Rodinám, které mohou být přenašeči mutací, se doporučuje genetické poradenství a genetické testy.
Diaz et al naznačují, že mutace způsobující Gauchera vstoupily do aškenázského židovského genofondu v raném středověku (před 48-55 generacemi).
U pacientů 1. a většiny 3. typu může enzymatická substituční léčba rekombinantní glukokerebrosidázou ukončenou manózou, 60 jednotek/kg, podávaná intravenózně každé dva týdny, dramaticky snížit velikost jater a sleziny, snížit kosterní abnormality a zvrátit další projevy. Tato léčba se stává standardem v léčbě Gaucherovy choroby. Vzhledem k nízkému výskytu se stala v mnoha zemích lékem pro vzácná onemocnění. Úspěšná transplantace kostní dřeně léčí neurologické projevy nemoci, protože zavádí monocytární populaci s aktivní β-glukosidázou. Tento postup však s sebou nese významné riziko a u pacientů s Gaucherovou chorobou se provádí jen zřídka. Operace k odstranění sleziny (splenektomie) může být nutná ve vzácných případech, pokud je pacient chudokrevný nebo pokud zvětšený orgán ovlivňuje pohodlí pacienta. Krevní transfuze může být přínosem pro některé anemické pacienty. Jiní pacienti mohou vyžadovat operaci kloubní náhrady pro zlepšení mobility a kvality života. Mezi další možnosti léčby patří antibiotika na infekce, antiepileptika na záchvaty, bisfosfonáty na kostní léze a transplantace jater. Substrátová redukční terapie se může ukázat jako účinná při zastavení léčby 2. typu, protože může procházet krevní bariérou do mozku. V současné době neexistuje účinná léčba závažného poškození mozku, které se může objevit u pacientů s Gaucherovou chorobou 2. a 3. typu. Genová terapie může být budoucím krokem.
Gaucherova choroba se v poslední době stala cílem více než jedné snahy o farmakologické garde, protože je známa krystalická struktura glukocerebrosidázy.
Současná léčba Gaucherovy choroby, Cerezyme (injekční imigluceráza), stojí u jednoho pacienta až 750 000 dolarů ročně a léčba by měla pokračovat po celý život. Tato rekombinantní β-glukosidáza se podává intravenózně.
Miglustat je dalším lékem schváleným pro toto onemocnění v roce 2003.
Philippe Gaucher popsal nemoc ve své doktorské práci v roce 1882. Biochemický základ pro nemoc by byl objasněn v roce 1965 Brady et al.
aminokyseliny Fenylketonfurie – Alkaptonurie – Ochronosis – Tyrosinemie – Močová nemoc javorového sirupu – Propionová acidemie – Methylmalonová acidemie – Isovalerová acidemie – Primární deficit karnitinu – Cystinurie – Cystinóza – Hartnupova choroba – Homocystinurie – Citrullinemie – Hyperamonémie – Glutarická acidemie typu 1
sacharidy Nesnášenlivost laktózy – Onemocnění ukládání glykogenu (typ I, typ II, typ III, typ IV, typ V), Nesnášenlivost fruktózy, Galaktosemie
Poruchy ukládání lipidů Gangliosidóza – G2 gangliosidózy (Sandhoffova choroba, Tay-Sachsova choroba) – G1 gangliosidózy – Mukolipidóza typu IV – Gaucherova choroba – Niemannova-Pickova choroba – Farberova choroba – Fabryho choroba – Metachromatická leukodystrofie – Krabbeho choroba – Neuronální ceroidní lipofuscinóza – Battenova choroba – Cerebrotendiózní xanthomatóza – Wolmanova choroba – Cholesterylesterová choroba ukládání esterů
Seznam poruch metabolismu mastných kyselin – Hyperlipidemie – Hypercholesterolemie – Familiární hypercholesterolemie – Xanthoma – Kombinovaná hyperlipidemie – Deficit Lecithin cholesterol acyltransferázy – Tangerova choroba – Abetalipoproteinemie
poruchy metabolismu vápníku – Hypofosfatemie – Hypofosfatázie – Wilsonova choroba – Menkesova choroba – Hypermagnesemie – Hypomagnesemie – Hyperkalcemie – Hypokalcemie
poruchy rovnováhy tekutin, elektrolytů a acidobazické rovnováhy Poruchy elektrolytů – Hypernatremie – Hyponatrémie – Respirační acidóza – Metabolická acidóza – Laktátová acidóza – Hypervolemie – Hypokalemie – Hyperkalemie – Smíšená porucha acidobazické rovnováhy – Hyperchloremie – Hypochloremie – Dehydratace
porfyrinu a bilirubinu Akatalazie – Gilbertův syndrom – Crigler-Najjarův syndrom – Dubin-Johnsonův syndrom – Rotorův syndrom – Porfyrie (Akutní intermitentní porfyrie, Guntherova choroba, Porphyria cutanea tarda, Erytropoetická protoporfyrie, Hepatoerytropoetická porfyrie, Dědičná koproporphyrie, Variegativní porfyrie)
glykosaminoglykan Mukopolysacharidóza – Hurlerův syndrom – Hunterův syndrom – Sanfilippův syndrom – Morquiův syndrom
glykoproteinová I-buněčná nemoc – Pseudo-Hurlerova polydystrofie – Aspartylglukosaminurie – Fukosidóza – Alfa-mannosidóza – Sialidóza
jiný nedostatek Alfa 1-antitrypsinu – Cystická fibróza – Familiální středomořská horečka – Lesch-Nyhanův syndrom