Narodil se v Lindley v hrabství Leicestershire, většinu života strávil v Oxfordu, nejprve jako žák na Brasenose College a poté jako student (ekvivalent spolupracovníka na jiných Oxfordských a Cambridgeských kolejích) Christ Church. Studoval velké množství rozmanitých předmětů, z nichž mnohé byly podkladem pro studium melancholie, kterou je hlavně proslulý. V roce 1616 byl jmenován vikářem kostela sv. Tomáše v Oxfordu a v roce 1630 byl také jmenován rektorem Segrave v Leicesteru. Kromě Anatomie melancholie je jeho jediným dalším publikovaným dílem Philosophaster, satirická latinská komedie.
Psal Anatomii melancholie hlavně proto, aby se vypsal z toho, že doživotně trpí depresemi. Jak popsal svůj stav v předmluvě „Démokritos junior čtenáři,“
Proto bylo samotné pojednání zamýšleno jako léčba. Opět z předmluvy:
Tato věta však může být také vykládána ironicky, neboť Burton cituje známé pořekadlo doby. Celá předmluva má vskutku dosti satirický charakter – v jednom okamžiku Burton předstírá, že varuje melancholické lidi, aby se jeho knize vyhýbali ze strachu, že zhorší jejich symptomy:
V závorce stranou je rozkošně jazyk v líci.
Dílo, vydané pod pseudonymem Democritus Junior v roce 1621, bylo poměrně populární. Slovy Thomase Wartona:
Pozdější autoři někdy čerpali z díla bez uznání (taková obvinění byla vznesena na adresu knihy Tristram Shandy Laurence Sterna). Samuel Johnson ji považoval za jednu ze svých nejoblíbenějších knih.
Burtonův pohřeb v katedrále Christ Church v Oxfordu svědčí o tom, že zvěsti o jeho sebevraždě oběšením jsou nepodložené.