Chemická struktura karbidopy/levodopy
Karbidopa/levodopa
Karbidopa/levodopa (někdy označovaná jako levokarb) je kombinací karbidopy a levodopy a používá se k léčbě Parkinsonovy nemoci a dystonie reagující na dopamin (DRD). Prodává se pod několika značkami, včetně Sinemet, Parcopa, Atamet a Apo-Levocarb. Generický název podle britského systému schválených názvů je Co-careldopa.
Přínosy kombinovaného léku
Levodopa se přeměňuje na dopamin působením přirozeně se vyskytujícího enzymu nazývaného DOPA dekarboxyláza. K tomu dochází jak v periferním oběhu, tak v centrálním nervovém systému poté, co levodopa překročila hematoencefalickou bariéru. Aktivace centrálních dopaminových receptorů zlepšuje příznaky Parkinsonovy nemoci; aktivace periferních dopaminových receptorů však způsobuje nauzeu a zvracení. Z tohoto důvodu se levodopa obvykle podává v kombinaci s inhibitorem DOPA dekarboxylázy (DDCI), v tomto případě s karbidopou, která je velmi polární (a nabitá fyziologickým pH) a nemůže procházet hematoencefalickou bariérou, nicméně zabraňuje periferní konverzi levodopy na dopamin a tím snižuje nežádoucí periferní nežádoucí nežádoucí nežádoucí nežádoucí nežádoucí vedlejší účinky levodopy. Použití karbidopy také zvyšuje množství levodopy v krevním řečišti, které je dostupné pro vstup do mozku.
V roce 1960 rakouský biochemik Oleh Hornykiewicz na Vídeňské univerzitě zkoumal výsledky pitev pacientů, kteří zemřeli na Parkinsonovu chorobu. Domníval se, že nemoc je spojena nebo způsobena snížením hladin dopaminu v bazálních gangliích mozku. Protože dopamin sám do mozku nevstupoval, pokusil se léčit dvacet pacientů racemickou směsí dihydroxyfenylalaninu (DOPA), která se mohla dostat do mozku a tam být přeměněna na dopamin působením dekarboxylázy DOPA. Jeho výsledky byly pozitivní, stejně jako výsledky jiné studie v Montrealu, kterou řídil André Barbeau. Bohužel jiní vyšetřovatelé nebyli schopni tyto první výsledky napodobit a použití DOPA zůstalo otázkou až do roku 1967, kdy George Cotzias v Brookhavenských národních laboratořích v Uptonu ve státě New York použil megadávky DOPA, až 16 gramů denně. Nedlouho poté, co tyto výsledky vešly ve známost, Curt Porter z Mercku ukázal, že L-DOPA je aktivní stereoizomer, čímž se efektivní dávka snížila na polovinu.
Alfred Pletscher a jeho kolegové z firmy Hoffman-LaRoche syntetizovali benserazid, inhibitor dekarboxylázy DOPA, což dále snížilo požadovanou dávku. Lék kombinující L-DOPA s benserazidem byl uváděn na trh pod značkou Madopar. Nezávislou práci provedl Victor Lotti ve firmě Merck ve West Pointu v Pensylvánii. Merck již syntetizoval a patentoval karbidopu, další inhibitor dekarboxylázy dopy v roce 1962, a v roce 1971 Lotti prokázal, že použití karbidopy ve formě L dále snížilo terapeutickou dávku L-DOPA na rozmezí 1 až 2 gramů denně. Kombinace L-karbidopy a L-DOPA byla uváděna na trh pod značkou Sinemet.
V roce 1991 převzal výrobu a prodej přípravku Sinemet nový společný podnik, Dupont Merck Pharmaceutical Company. Ve stejném roce byla získána i povolení pro lékovou formu s prodlouženým uvolňováním (Sinemet CR), která mohla být užívána méně často. Dupont koupil podíl Mercku ve společném podniku v roce 1998 a začal společnost provozovat pod názvem Dupont Pharmaceuticals (později Dupont Pharma), ale Merck pokračoval ve výrobě léku pro Dupont. Od konce roku 2009 do roku 2011 Merck přestal lék vyrábět, zatímco čekal na schválení regulačními orgány kvůli změně dodavatele účinné látky. To mělo za následek nedostatek značkových přípravků Sinemet a Sinemet CR, i když alternativní generické verze byly stále k dispozici.
Etilevodopa • Droxidopa • Levodopa# • Melevodopa
Aplindor • Apomorfin • Bromokriptin • Cabergolin • Ciladopa • Dihydroergokryptin • Lisurid • Pardoprunox • Pergolid • Piribedil • Pramipexol • Ropinirol • Rotigotin
Ladostigil • Lazabemid • Mofegilin • Pargylin • Rasagilin • Selegilin
Benserazid • Karbidopa# • Methyldopa
Benzatropin • Biperiden# • Bornaprin • Chlorfenoxamin • Cyrimin • Dexetimid • Dimenhydrinát • Difenhydramin • Etanautin • Etybenzatropin • Mazaticol • Metixen • Orfenadrin • Phenglutarimid • Piroheptin • Procyklidin • Profenamin • Trihexyfenidyl • Tropatepin
Amantadin • Budipin • Memantin • Rimantadin
anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp
noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr
proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)
Deserpidin • Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin
3-odotyrosin • Aquayamycin • Bulbokapnin • Metirosin • Oudenon
Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa
Nekonzertační: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pikloremin • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima; MAO-B selektivní: D-Deprenyl • L-Deprenyl (Selegilin) • Ladostigil • Lazabemid • Milacemid • Mofegilin • Pargylin • Rasagilin
Bupicomid • Disulfiram • Dopastin • Kyselina fuserová • Nepikastat • Kyselina fenolinová • Tropolon
L-fenylalanin → L-tyrosin → L-DOPA (levodopa)
Železo (Fe2+) • Tetrahydrobiopterin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal Fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)
Posilovače aktivity: Benzofuranylpropylaminopentan (BPAP) • Fenylpropylaminopentan (PPAP); Toxiny: Oxidopamin (6-hydroxydopamin)