Cushingův syndrom (nazývaný také hyperkortizolismus nebo hyperadrenokorticismus) je endokrinní porucha způsobená vysokou hladinou kortizolu v krvi z různých příčin, včetně adenomu hypofýzy (známého jako Cushingova choroba), hyperplazie nebo neoplazie nadledvin, ektopické produkce adrenokortikotropního hormonu (ACTH) (např. z malobuněčného karcinomu plic) a iatrogenní (užívání steroidů). Za normálních okolností se kortizol uvolňuje z nadledvin v reakci na ACTH uvolňovaný z hypofýzy. Cushingův syndrom i Cushingova choroba se vyznačují zvýšenou hladinou kortizolu v krvi, ale příčina zvýšené hladiny kortizolu se u obou poruch liší. Cushingova choroba se konkrétně týká nádoru v hypofýze, který stimuluje nadměrné uvolňování kortizolu z nadledvinek uvolňováním velkého množství ACTH. U Cushingova syndromu hypofýza nereaguje na vysoké hladiny kortizolu negativní zpětnou vazbou tak, jak by měla, a nadále produkuje ACTH.
Cushingův syndrom se netýká pouze lidí a je poměrně častým onemocněním také u domácích psů a koní. Popsal ho americký lékař, chirurg a endokrinolog Harvey Cushing (1869-1939) a v roce 1932 o něm podal zprávu.
Klasifikace a etiologie
a- Cushingova choroba hypofýzy (65 %) způsobená benigním adenomem hypofýzy
b- Syndrom mimoděložního ACTH (10 %) neprodukující nádory hypofýzy.
c- Exogenní podávání ACTH
a- adenom nadledviny
b- Karcinom nadledviny
c- nodulární hyperplazie nadledvin
d- Exogenní podávání steroidů
U ACTH nezávislého Cushingova syndromu jsou hladiny ACTH v důsledku negativní zpětné vazby stále nízké.
Mezi příznaky patří rychlé přibývání na váze, zejména trupu a obličeje, s ušetřením končetin (centrální obezita), kulatý obličej, často označovaný jako „měsíční obličej“, nadměrné pocení, teleangiektázie (rozšíření kapilár), ztenčení kůže (což způsobuje snadnou tvorbu modřin) a jiných sliznic, fialové nebo červené pruhy (přírůstek hmotnosti při Cushingově chorobě roztahuje kůži, která je tenká a oslabená, což způsobuje její krvácení) na trupu, hýždích, pažích, nohách nebo prsou, proximální svalová slabost (boky, ramena) a hirsutismus (ochlupení obličeje mužského typu). Častým příznakem je růst tukových polštářků podél klíční kosti a na zadní straně krku (buvolí hrb) (tzv. lipodystrofie). Nadbytek kortizolu může ovlivnit i další endokrinní systémy a způsobit například nespavost, snížené libido, impotenci, amenoreu a neplodnost. Pacienti často trpí různými psychickými poruchami, od euforie až po psychózy. Časté jsou také deprese a úzkosti.
Mezi další příznaky patří polyurie (a doprovodná polydipsie), přetrvávající hypertenze (v důsledku zesílení vazokonstrikčního účinku adrenalinu kortizolem) a inzulínová rezistence (zvláště častá u ektopické produkce ACTH), která vede k hyperglykémii (vysoké hladině cukru v krvi), jež může vést k diabetu. Neléčený Cushingův syndrom může vést k srdečním onemocněním a zvýšené úmrtnosti. Cushingův syndrom způsobený nadbytkem ACTH může mít za následek také hyperpigmentaci. Ta je způsobena produkcí melanocyty stimulujícího hormonu jako vedlejšího produktu syntézy ACTH z proopiomelanokortinu (POMC). Kortizol může ve vysokých koncentracích vykazovat také mineralkortikoidní aktivitu, což zhoršuje hypertenzi a vede k hypokalémii (časté při ektopické sekreci ACTH). Dále gastrointestinální poruchy, oportunní infekce a zhoršené hojení ran (kortizol je stresový hormon, takže tlumí imunitní a zánětlivé reakce). U Cushingova syndromu je také problémem osteoporóza, protože, jak již bylo zmíněno, kortizol vyvolává stresovou reakci. Údržba kostí (a dalších tkání) tak přestává být pro tělo takříkajíc jednou z hlavních priorit. Je také důležité poznamenat, že Cushingův syndrom může vyvolat hirsuitismus (růst ochlupení podle mužského vzoru u žen) a oligomenoreu (sníženou frekvenci menstruace) v důsledku zvýšené hladiny androgenů (mužských pohlavních hormonů), které jsou u žen obvykle na nízké úrovni.
Syndrom u koní vede ke ztrátě hmotnosti, polyurii a polydipsii a může způsobit laminitidu.
Exogenní versus endogenní
Existují dva typy Cushingova syndromu: exogenní a endogenní. U endogenního onemocnění je příčinou nadměrná tvorba kortizolu v těle, zatímco u exogenního onemocnění je příčinným faktorem obvykle steroidní léčba (tj. vzniká mimo tělo) napodobující činnost kortizolu. Příznaky a symptomy jsou proto prakticky totožné, kromě těch, které vyvolává ACTH u onemocnění závislého na hypofýze a ektopických nádorů produkujících ACTH (např. hyperpigmentace). Exogenní cesta je u Cushingova syndromu zdaleka nejčastější (na tuto skutečnost zřejmě až příliš mnoho lidí zapomíná). Příkladem takových exogenních steroidních léků jsou ty, které se používají k léčbě zánětlivých onemocnění, jako je astma a revmatoidní artritida, nebo k potlačení imunitního systému po transplantaci orgánů. Tento typ Cushingova syndromu je dočasný a odezní po ukončení užívání léků podobných kortizolu. Endogenní Cushingův syndrom je neobvyklý, obvykle nastupuje pomalu a může být obtížné ho diagnostikovat.
Pokud je některý z těchto testů pozitivní, provede se CT vyšetření nadledvin a MRI hypofýzy, aby se zjistila přítomnost adenomů nadledvin nebo hypofýzy nebo incidentalomů (náhodný nález neškodných lézí). Příležitostně je nutná scintigrafie nadledvin pomocí jodocholesterolového skenu. Velmi vzácně je nutné stanovení hladiny kortizolu v různých žilách v těle pomocí žilní katetrizace směrem k hypofýze (odběr vzorků z petrózního sinu).
Hypotalamus i hypofýza se nacházejí v mozku. Paraventrikulární jádro (PVN) hypotalamu uvolňuje kortikotropin uvolňující hormon (CRH), který stimuluje hypofýzu k uvolňování adrenokortikotropinu (ACTH). ACTH putuje krví do nadledvin, kde stimuluje uvolňování kortizolu. Kortizol je v reakci na ACTH vylučován kůrou nadledvin z oblasti zvané zona fasciculata. Zvýšená hladina kortizolu působí negativní zpětnou vazbou na hypofýzu, která snižuje množství ACTH uvolňovaného z hypofýzy. Přísně vzato se Cushingův syndrom týká nadbytku kortizolu jakékoli etiologie. Jednou z příčin Cushingova syndromu je adenom vylučující kortizol v kůře nadledvin. Adenom způsobuje velmi vysoké hladiny kortizolu v krvi a negativní zpětná vazba na hypofýzu z vysokých hladin kortizolu způsobuje velmi nízké hladiny ACTH. Cushingova choroba se týká pouze hyperkortizolismu sekundárně způsobeného nadměrnou produkcí ACTH z kortikotrofního adenomu hypofýzy. To způsobuje, že hladina ACTH v krvi je zvýšená spolu s kortizolem z nadledvin. Hladiny ACTH zůstávají vysoké, protože nádor způsobuje, že hypofýza nereaguje na negativní zpětnou vazbu z vysokých hladin kortizolu.
Většina případů Cushingova syndromu je způsobena steroidními léky (iatrogenní). Většina pacientů je proto účinně léčena opatrným vysazením (a nakonec i ukončením) léků, které příznaky způsobují.
Pokud je zjištěn adenom nadledviny, může být odstraněn chirurgicky. Kortikotropní adenom hypofýzy, který vylučuje ACTH, by měl být po stanovení diagnózy odstraněn. Bez ohledu na umístění adenomu bude většina pacientů vyžadovat pooperační substituci steroidy alespoň v přechodném období, protože dlouhodobá suprese ACTH hypofýzy a normální tkáně nadledvin se neobnoví okamžitě. Je zřejmé, že pokud jsou odstraněny obě nadledviny, je náhrada hydrokortizonem nebo prednisolonem nezbytná.
U pacientů, kteří nejsou vhodní nebo nechtějí podstoupit operaci, bylo zjištěno několik léků, které inhibují syntézu kortizolu (např. ketokonazol, metyrapon), ale jejich účinnost je omezená.
Odstranění nadledvinek v případě, že není znám žádný nádor, se příležitostně provádí za účelem odstranění nadměrné produkce kortizolu. V některých případech se tím odstraní negativní zpětná vazba z dříve okultního adenomu hypofýzy, který začne rychle růst a produkuje extrémní množství ACTH, což vede k hyperpigmentaci. Tato klinická situace je známá jako Nelsonův syndrom.
Iatrogenní Cushingův syndrom (způsobený léčbou kortikosteroidy) je nejčastější formou Cushingova syndromu. Výskyt nádorů hypofýzy může být relativně vysoký, až u jednoho z pěti lidí, ale pouze nepatrná část z nich je aktivní a produkuje nadměrné množství hormonů.
Hyperadrenokorticismus u domácích zvířat
Hyperadrenokorticismus je běžná endokrinopatie domácích zvířat. Většina případů je způsobena hyperplazií kůry nadledvin v reakci na dysfunkci hypofýzy. Hyperadrenokorticismus u společenských zvířat se obvykle léčí dlouhodobou farmakoterapií. U psů se léčba provádí trilostanem nebo mitotanem. Psi s Cushingovým syndromem závislým na hypofýze mohou být léčeni radioterapií zaměřenou proti adenomu hypofýzy. Produktivní nádory nadledvin u psů lze léčit neurgentní adrenalektomií.
U Cushingova syndromu koní je chirurgická léčba nepraktická a jsou indikovány léky pergolid a cyproheptadin. Pergolid je označován za „léčbu volby“ a ve většině studií zlepšuje více příznaků a symptomů než cyproheptadin. Vyvolává velmi málo nežádoucích účinků. Cyproheptadin je však u některých koní stále účinný a je levnější.