Indol je aromatická heterocyklická organická sloučenina. Má bicyklickou strukturu sestávající z šestičlenného benzenového kruhu spojeného s pětičlenným pyrrolovým kruhem obsahujícím dusík. Účast páru volných elektronů dusíku v aromatickém kruhu znamená, že indol není zásadou a nechová se jako jednoduchý amin.
Indol je pevný při pokojové teplotě. Přirozeně se vyskytuje v lidských výkalech a má intenzivní fekální zápach. Při velmi nízkých koncentracích však má květinovou vůni a je složkou mnoha květinových vůní (například pomerančových květů) a parfémů. Vyskytuje se také v uhelném dehtu.
Struktura indolu se nachází v mnoha organických sloučeninách, jako je aminokyselina tryptofan a v bílkovinách obsahujících tryptofan, v alkaloidech a v pigmentech.
Indol prochází elektrofilní substitucí, hlavně na pozici 3. Substituované indoly jsou strukturální prvky (a u některých sloučenin syntetické prekurzory) tryptofanových alkaloidů odvozených od tryptofanu, jako je neurotransmiter serotonin, melatonin, halucinogeny psilocybin, DMT, 5-MeO-DMT nebo ergoliny jako LSD. Mezi další indolové sloučeniny patří rostlinný hormon Auxin (kyselina indolyl-3-octová, IAA), protizánětlivý lék indometacin a betablokátor pindolol.
Název indol je odvozen z kombinace slov indigo a oleum, protože indol byl poprvé izolován ošetřením indigového barviva oleem.
Baeyerova původní stavba pro indol, 1869
Indolská chemie se začala rozvíjet studiem barviva indigo. To bylo převedeno na isatin a pak na oxindol. Pak, v roce 1866, Adolf von Baeyer redukoval oxindol na indol pomocí zinkového prachu. V roce 1869 navrhl vzorec pro indol (vlevo), který je akceptován dnes.
Některé indolové deriváty byly důležitými barvivy až do konce 19. století. Ve 30. letech 20. století zájem o indol zesílil, když vešlo ve známost, že indolové jádro je přítomno v mnoha důležitých alkaloidech, stejně jako v tryptofanu a auxinech, a zůstává aktivní oblastí výzkumu dodnes.
Leimgruberova-Batchova syntéza indolu
Leimgruberova-Batchova indolová syntéza je účinnou metodou sytezování indolu a substituovaných indolů. Tato metoda, původně zveřejněná v patentu v roce 1976, má vysoký výnos a může generovat substituované indoly. Tato metoda je populární zejména ve farmaceutickém průmyslu, kde se mnoho farmaceutických léků skládá ze specificky substituovaných indolů.
Jednou z nejstarších a nejspolehlivějších metod syntézy substituovaných indolů je Fischerova indolová syntéza vyvinutá v roce 1883 Emilem Fischerem. Ačkoli je samotná syntéza indolu problematická při použití Fischerovy indolové syntézy, často se používá ke generování indolů substituovaných ve 2- a/nebo 3-pozicích.
Jiné reakce tvořící indol
Chemické reakce indolu
Ačkoli má indol N-1 atom dusíku volný pár elektronů, indol není zásaditý jako aminy a aniliny, protože volný pár je delokalizován a přispívá k aromatickému systému. Protonovaná forma má pKa -3,6, takže k protonování podstatného množství indolu jsou zapotřebí velmi silné kyseliny jako kyselina chlorovodíková. Citlivost mnoha indolových sloučenin (např. tryptaminů) v kyselých podmínkách je způsobena právě touto protonací.
Elektrofilní substituce
Nejreaktivnější pozicí indolu pro elektrofilní aromatickou substituci je C-3, který je 1013krát reaktivnější než benzen. Například Vilsmeierova-Haackova formylace indolu bude probíhat při pokojové teplotě výhradně při C-3. Protože pyrrollový kruh je nejreaktivnější částí indolu, nukleofilní substituce karbocyklického (benzenového) kruhu může probíhat až po substituci N-1, C-2 a C-3.
Gramin, užitečný syntetický meziprodukt, vzniká Mannichovou reakcí indolu s dimetylaminem a formaldehydem.
Kyselost dusíku-H a organokovové komplexy indolových aniontů
Proton N-H má pKa 21 v DMSO, takže pro úplnou deprotonaci jsou potřeba velmi silné zásady jako hydrid sodný nebo butyllithium a podmínky bez vody. Soli výsledného indolového aniontu mohou reagovat dvěma způsoby. Vysoce iontové soli jako sloučeniny sodíku nebo draslíku mají tendenci reagovat s elektrofily při dusíku-1, zatímco více kovalentní sloučeniny hořčíku (indol Grignardova činidla) a (zejména) komplexy zinku mají tendenci reagovat při uhlíku-3 (viz obrázek níže). Ze stejného důvodu mají polární aprotická rozpouštědla jako DMF a DMSO tendenci upřednostňovat útok na dusík, zatímco nepolární rozpouštědla jako toluen upřednostňují útok na C-3.
Kyselost uhlíku a lithiace C-2
Po protonu N-H je vodík na C-2 dalším nejkyselejším protonem na indolu. Reakce indolů chráněných N s butyllithiem nebo diisopropylamidem lithia vede výhradně k lithiaci na pozici C-2. Tento silný nukleofil pak může být jako takový použit s jinými elektrofily.
Bergman a Venemalm vyvinuli techniku lithizace 2-pozice nedotovaného indolu.
Vzhledem k povaze indolu bohaté na elektrony se snadno oxiduje. Jednoduché oxidanty, jako je N-bromosuccinimid, selektivně oxidují indol 1 na oxindol (4 a 5).
Pouze C-2 až C-3 pi-vazba indolu je schopna cykloadičních reakcí. Intermolekulární cykloadice nejsou příznivé, zatímco intramolekulární varianty mají často vysoký výnos. Například Padwa a kol. vyvinuli tuto Dielsovu-Alderovu reakci za vzniku pokročilých strychninových meziproduktů. V tomto případě je 2-aminofuran dien, zatímco indol je dienofil.
Indoly podstupují také intramolekulární [2+3] a [2+2] cykloadice.
Přírodní jasmínový olej, používaný v parfémovém průmyslu, obsahuje kolem 2,5% indolu. Vzhledem k tomu, že 1 kg přírodního oleje vyžaduje zpracování několika milionů jasmínových květů a stojí kolem 10 000 dolarů, není divu, že indol (mimo jiné) se používá při výrobě syntetického jasmínového oleje (který stojí kolem 10 dolarů/kg).